vaskulīti

VASKULĪTU KLASIFIKĀCIJA

Ar terminu “vaskulīts” apzīmē heterogēnu slimību grupu, kurām raksturīgs asinsvadu iekaisums un kuras klīniski izpaužas ar dažādiem simptomu kompleksiem un pazīmēm. Tradicionāli pie vaskulītiem pieskaita tādas slimības, kuru simptomus pa lielākai daļai nosaka asinsvadu iekaisums, pieļaujot arī cita rakstura izpausmes. Tā, piemēram, reimatoīdais artrīts bieži noris ar asinsvadu iekaisumu, tomēr slimības vadošā izpausme – progresējošs destruktīvs sinovīts – nav saistīta ar vaskulītu. Citas slimības, kā Birgera slimību (obliterējošo trombangiītu), daļa autoru pieskaita pie vaskulītiem, kamēr citi ir pretējās domās. Lai gan vaskulīti ir daudzveidīgi un bieži pārklājas, tomēr klasifikācija ir svarīga. Bez klasifikāciju sistēmām nav iespējams aprakstīt klīnisko norisi un izvēlēties terapijas virzienu.
Pēc tam, kad 1866.gadā Kusmauls un Maijers pirmo reizi aprakstīja nodozo periarterītu, turpmākajās desmitgadēs tika ziņots par daudziem līdzīgiem slimību gadījumiem, pakāpeniski pārejot uz nosaukumu “nodozais poliarterīts”, lai gan, iepazīstoties ar šiem aprakstiem, atklājas klīniski un patoģenētiski atšķirīgi sindromi, kurus mūsdienās klasificētu citādi. Reizēm ar terminu “nodozais poliarterīts” apzīmēta tikai reti sastopamā, Kusmaula un Maijera aprakstītā smagā sistēmiskā slimība, bet citos gadījumos tas attiecināts uz ikvienu situāciju, kad audu biopsijā konstatēts vaskulīts. Sastopami tādi definējumi kā “ar nodozo poliarterītu komplicējies reimatoīdais artrīts”, “plaušu nodozais poliarterīts” un tamlīdzīgi. Pērla Zīka (Pearl Zeek) laikam bija pirmā, kas klasificēja vaskulīta sindromus pēc to būtiskām atšķirībām. Tā kā Zeek bija patoloģe, viņas dotie apraksti galvenokārt balstās uz audu mikroskopiskās izmeklēšanas datiem, mazāk uzsverot klīniskās īpatnības.

Vaskulītu klasifikācija pēc Zeek
Hipersensitīvais angiīts,alerģiskais granulomatozais angiīts,reimatiskais arterīts,nodozais periarterīts,temporālais arterīts

Turpmākos gados izveidotas vairākas vaskulītu klasifikācijas, taču tās neieviesās praksē. Fauci un līdzautori ierosināja klasifikācijas sistēmu pēc klīniskiem un patoloģiskiem kritērijiem. Viņu ierosinātais vaskulītu dalījums vairākās lielās grupās izrādījās noderīgs, sevišķi tāpēc, ka vairumam grupā ietilpstošo slimību bija līdzīga ārstēšana.
Tomēr, arvien labāk izzinot dažādās vaskulītu formas, parādījās esošo klasifikācijas sistēmu trūkumi. Tā, piemēram, atklājās, ka B hepatīta izraisītā vaskulīta klīnikas un patoloģijas aprakstos atspoguļoti daudzi dažādi klīniskie sindromi, kas norāda, ka ar klīniskām un patoloģiskām pazīmēm to raksturošanai ir par maz. Tā kā slimības etioloģija visiem pacientiem bija viena un tā pati, acīm redzot, būtiski ir pacienta ģenētiskie faktori un citas iezīmes, piemēram, vīrusa virulences faktori.

Amerikas reimatologu biedrība (ACR – American College of Rheumatology) 1990.gadā publicēja klasifikācijas kritēriju sarakstus galvenajām vaskulīta formām. Kā uzsver autori, klasifikācijas kritēriji būtiski atšķiras no diagnostiskiem kritērijiem. Tie izstrādāti, lai būtu iespēja pārliecināties, ka visi pacienti, kuri atbilst kritērijiem, tiešām slimo ar norādīto slimību. Līdz ar to autori atzīst, ka atsevišķi gadījumi ar atipisku slimības manifestāciju netiks pieskaitīti atbilstošai grupai. Neskatoties uz to, ACR kritēriji tiek plaši lietoti, un tie ir sevišķi noderīgi, ja tiek analizēts liels skaits pacientu ar noteiktu diagnozi, piemēram, salīdzinot dažādus terapijas režīmus. Tomēr simptomu izvērtēšanā un diagnozes noteikšanā konkrētam pacientam tie ir mazāk noderīgi.

Pavisam nesen Čepelhillā (Ziemeļkarolīnā) notikušā starptautiskā saskaņošanas konferencē (Chapel Hill International Consensus Conference) tika piedāvāta nomenklatūra, kas balstās galvenokārt uz skarto asinsvadu lielumu. Kā tika atzīts, Čepelhillas sistēma ir līdzīga iepriekšējiem mēģinājumiem klasificēt vaskulītus pēc asinsvadu lieluma, tomēr savas vienkāršības dēļ tā šobrīd tiek lietota visbiežāk.

Čepelhillas klasifikācija
Lielo asinsvadu vaskulītiMilzšūnu (temporālais) vaskulītsTakajasu arterītsVidēji lielo asinsvadu vaskulīti Nodozais poliarterīts Kavasaki slimībaSīko asinsvadu vaskulītsVegenera granulomatozeChurg-Strauss sindromsMikroskopiskais poliangiīts Henoha-Šēnleina purpuraEsenciālais krioglobulinēmiskais vaskulītsĀdas leikocitoklastiskais vaskulīts

Vissvarīgākais atklājums mūsu priekšstatos par vaskulītu sindromiem – antineitrofilās citoplazmatiskās antivielas (ANCA) – Čepelhillas klasifikācijā nav ietvertas, lai gan autori tās plaši iztirzājuši. Hoffman un Specks sagatavotā pārskatā tika uzsvērts ANCA nozīmīgums, kā arī mūsu pašreizējo zināšanu nepilnīgums par ANCA lomu. Nav šaubu, ka turpmākajos pāris gados esošās klasifikācijas sistēmas tiks sīkāk izstrādātas, ņemot vērā ne tikai asinsvadu lielumu un iekaisuma veidu, bet arī katras vaskulīta formas seroloģiskās īpatnības un citus raksturlielumus.

VASKULĪTI UN ANTINEITROFILĀS CITOPLAZMATISKĀS ANTIVIELAS

Pēdējos gados panākts ievērojams progress izpratnē par galveno primāro vaskulītu ģenēzi, kopsakarībām un atšķirībām. Galvenā nozīme šai ziņā bija antinukleāro citoplazmatisko antivielu (ANCA) atklāšanai un to lomas noskaidrošanai konkrētu vaskulītu patoģenēzē, kas ļauj tās izmantot kā diagnostisku kritēriju.
Vegenera granulomatoze, mikroskopiskais poliangiīts un Churg-Strauss sindroms tagad tiek aplūkoti kopā, jo tiem piemīt virkne kopīgu patoloģisku, klīnisku un laboratorisku iezīmju. Visām šīm slimībām raksturīgas vienādas histoloģiskās pazīmes: tās pārsvarā skar sīkos asinsvadus (t.i., venulas, kapilārus un arteriolas). Visām tipisks arī glomerulu bojājums (t.i., fokāla nekroze, ekstrakapilārie “pusmēneši” jeb crescents, imūnglobulīnu depozītu trūkums vai neliels to skaits). Un visas var izpausties ar līdzīgu klīniku, ieskaitot plaušu un nieru sindroma dominēšanu. Un, visbeidzot, visu šo vaskulītu gadījumā vairāk vai mazāk pozitīvas ANCA.
Epidemioloģiskos pētījumos noskaidrots, ka saslimstība ar šīs grupas vaskulītiem kopā ir apmēram 2 uz 100 000 iedzīvotājiem ASV un apmēram 1 uz 100 000 Zviedrijā. Tipiskos gadījumos atsevišķās slimības iespējams diferencēt pēc klīniskiem un histoloģiskiem simptomiem, tomēr bieži to robežas ir neskaidras, tādēļ gan no patoloģiskā, tā klīniskā viedokļa racionāli tās aplūkot kā vienu grupu.

ANTINEITROFILĀS CITOPLAZMATISKĀS ANTIVIELAS

Priekšvēsture

ANCA pirmo reizi aprakstījuši Davies ar kolēģiem (1982) astoņiem pacientiem ar nekrotizējošu pauci-immune glomerulonefrītu, jādomā, sakarā ar vīrusinfekciju. Dažus gadus vēlāk Hall ar kolēģiem konstatēja ANCA četriem sistēmiska vaskulīta pacientiem. 1985.gadā van der Woude ar kolēģiem izteica domu, ka pastāv sakarība starp ANCA un Vegenera granulomatozi. Turpmākajos gados pētījumos noskaidrots, ka pastāv cieša saistība starp ANCA un trim galvenajiem vaskulīta sindromiem: Vegenera granulomatozi, mikroskopisko poliangiītu un Churg-Strauss sindromu.
ANCA aprakstīti pēc imūnfluorescences mikroskopijā vērojamās ainas, proti, izšķirot citoplazmā redzamās antivielas (cANCA) un perinukleāri izvietotās antivielas (pANCA). Identificēti arī antigēni, kuri nosaka šādus imūnfluorescences variantus un kas saistās ar noteiktiem vaskulītiem (piem., proteināze 3 [PR3] cANCA gadījumā un mieloperoksidāze [MPO] pANCA gadījumā). Pēdējos 15 gados publicēti vairāk nekā 1300 ziņojumi par ANCA. Šobrīd ANCA noteikšana ieguvusi diagnostisku nozīmi sistēmisko vaskulītu diferencēšanai, turpinās pētījumi par ANCA lomu slimības patoģenēzē un iespējām slimības ārstēšanas ietvaros iedarboties uz tām.

Metodika

ANCA tika atklātas ar netiešās imūnfluorescences metodi (IFA), par substrātu izmantojot etanolā fiksētus neitrofilus, un tika iedalītas divās grupās – cANCA un pANCA. Ar speciālām imūnķīmiskām metodēm noskaidrots, ka vaskulīta pacientiem (t.i., Vegenera granulomatozes, mikroskopiskā poliangiīta un Churg-Strauss sindroma gadījumā) šos imūnfluorescences variantus pamatā rada divi specifiski antigēni. Pozitīvas cANCA vairāk nekā 90% gadījumu saistītas ar PR3 klātbūtni. Tomēr dažkārt cANCA veidošanos izraisa citi antigēni, to skaitā baktericīdais/ permeabilitāti inducētājs proteīns un retumis – MPO. Mazāk cieša ir pANCA saistība ar MPO, pa daļai tādēļ, ka perinukleāru starojumu var dot antinukleārās antivielas. Pozitīvu reakciju uz pANCA var dot elastāze, azurocidīns, katepsīns G, lizocīms, laktoferīns un citi antigēni. Lai varētu konstatēt, vai imūnfluorescences specifiskais tips saistīts ar klīnicistus interesējošo antigēnu (PR3 vai MPO), kā arī izvairītos no atšķirībām IFA interpretācijā, izveidoti un plaši tiek lietoti antigēnspecifiski izmeklējumi. Ordinējot ANCA testus, klīnicistam jāpārliecinās, ka, ar IFA konstatējot ANCA, tiek pārbaudīts antigēna specifiskums kā attiecībā uz PR3, tā uz MPO. Ja ANCA esamību apliecina pozitīvs IFA testa rezultāts un arī antigēnspecifiskas ANCA konstatējums, tad šāda atrade ar augstu ticamību apstiprina šeit minēto vaskulītu esamību, pat pacientiem ar saistaudu slimību.

Antineitrofilo citoplazmatisko antivielu saistība ar slimībām

Vaskulīts

Veikti daudzi pētījumi, lai noskaidrotu PR3-ANCA un MPO-ANCA jutīgumu sistēmisko vaskulītu diagnostikā. PR3-ANCA un MPO-ANCA tiek atklātas samērā nedaudzu slimību gadījumos, to skaitā ir minētie trīs sīko asinsvadu vaskulīta sindromi, kā arī vaskulīts, kas skar tikai nieres, – idiopātiskais nekrotizējošais ekstraglomerulārais glomerulonefrīts. ANCA testa sensitivitāte šo slimību gadījumā svārstās no 50% līdz vairāk nekā 90%. Eiropā veikts plašs kooperatīvs pētījums nolūkā standartizēt ANCA testēšanu. Šī pētījuma rezultāti parādīja, ka samērā daudziem pacientiem ar idiopātisku sīko asinsvadu vaskulītu ANCA ir negatīvas, tādējādi negatīvs rezultāts neizslēdz diagnozi, ja slimībai ir pietiekami raksturīgi simptomi. Vegenera granulomatoze ir slimība, kas visciešāk saistīta ar PR3-ANCA, un visbiežāk pozitīvs testa rezultāts ir pacientiem ar tipisko triādi (augšējo elpceļu, plaušu un nieru bojājumu), aktīvu slimības norisi un bez terapijas. Šāda mērķorgānu bojājuma un slimības aktivitātes korelācija pārējo vaskulīta sindromu gadījumā nav tik skaidri izteikta.
ANCA testu specifiskums atkarīgs no tehniskiem faktoriem un kontrolgrupas sastāva. Hagan un līdzautoru veiktā kooperatīvā pētījumā Eiropā, kura kontrolgrupā bija pārstāvētas 184 slimības, ieskaitot dažādas glomerulonefrīta un granulomatozās slimības formas, ANCA specifiskums ar ANCA saistītiem sīko asinsvadu vaskulītiem pārsniedza 99%. Arī Merkel un kolēģu veiktā pētījumā, kas aptvēra lielu skaitu pacientu ar tipiskām saistaudu slimībām, konstatēts par 99% augstāks specifiskums. Vēl vienā agrāk veiktā pētījumā par ANCA testēšanu ar lielu skaitu slimību kontrolgrupā novērots augsts specifiskums.
Galvenie secinājumi no šiem plašajiem kontrolētajiem pētījumiem ir tādi, ka IFA kā metode ANCA noteikšanai nav pietiekami droša pat tad, ja to veic labi apmācīti un pieredzējuši darbinieki, un IFA viena pati dod mazāk specifiskus rezultātus nekā IFA kombinācijā ar antigēnspecifiskiem testiem uz PR3 un MPO.

Antineitrofilās citoplazmatiskās antivielas citu slimību gadījumos

ANCA atrastas arī daudzu citu slimību gadījumos; šīs publikācijas apkopojuši Hoffman un Specks. ANCA ir pozitīvas daļai pacientu ar saistaudu slimībām, ieskaitot reimatoīdo artrītu, sistēmas sarkano vilkēdi, miozītu u.c., taču tās vairākumā gadījumu nav ne MPO-ANCA, ne PR3-ANCA. Reizēm ANCA konstatē pacientiem ar slimībām, kuras saistītas ar hronisku infekciju, kā cistisko fibrozi, endokardītu un HIV infekciju. Tāpat kā saistaudu slimību gadījumā šīs ANCA parasti nav ne MPO-ANCA, ne PR3-ANCA, tādējādi kļūst skaidrs, cik svarīgi IFA rezultātus apstiprināt ar antigēnspecifiskiem testiem.
ANCA bieži atrod zarnu iekaisuma slimību gadījumos, pie tam biežāk ulceratīvā kolīta, retāk Krona slimības pacientiem. Mērķantigēns nav ne PR3, ne MPO, un tas vēl arvien nav noskaidrots, lai gan tiek minēti dažādi iespējamie antigēni, tostarp katepsīns G, laktoferīns, elastāze, lizocīms un baktericīdais/permeabilitāti inducētājs proteīns. Pie MPO-ANCA un PR3-ANCA nepiederošas ANCA konstatētas arī citu gastrointestinālo slimību gadījumos, ieskaitot sklerozējošo holangītu un autoimūno hepatītu.
Svarīgi atzīmēt, ka pseidopozitīvu reakciju uz ANCA var izraisīt medikamenti, sevišķi hidralazīns, propiltiouracils un D-penicilamīns var radīt augstā titrā pozitīvu reakciju uz MPO-ANCA gan saistībā ar vaskulīta sindromu, gan bez tā. Ir ziņojumi, ka arī minociklīns var izraisīt reversiblu autoimūnu sindromu un MPO-ANCA veidošanos.

Antineitrofilās citoplazmatiskās antivielas un sīko asinsvadu vaskulīta patofizioloģija

ANCA ieguvušas stabilu vietu vaskulītu diagnostiskajā procesā, turpretim to patofizioloģiskā loma vaskulītu attīstībā vēl ir samērā neskaidra. Pret to galveno nozīmi vaskulītu izcelsmē runā fakts, ka zināmai daļai pacientu ar verificētu sīko asinsvadu vaskulīta diagnozi ANCA netiek atrastas. Tomēr arvien vairāk parādās vērā ņemami dati, kas liek domāt, ka ANCA vai nu inducē, vai pastiprina iekaisuma attīstību asinsvados. Hoffman un Speck veikuši šo datu analīzi.
Vairākos in vitro pētījumos iegūtie dati apliecina ANCA patofizioloģisko lomu dažu vaskulīta formu attīstībā. Svarīgākie novērojumi ir šādi:
1. Neitrofilos to aktivācijas laikā MPO un PR3 no primārajām granulām tiek transportēti uz šūnas membrānu un piedalās šo šūnu fizioloģiskajā reakcijā pret iekaisuma mediatoriem (t.i., TNF-a, IL-8). PR3 ekspresija uz cirkulējošo neitrofilu virsmas un MPO atbrīvošanās nieru bojājuma vietā novērota Vegenera granulomatozes pacientiem.
2. PR3-ANCA, MPO-ANCA un citu ANCA saistīšanās pie to mērķstruktūrām uz neitrofilu virsmas stimulē virkni ar aktivāciju saistītu funkciju neitrofilos, ieskaitot degranulāciju, respiratorisku aktivāciju, slāpekļa oksīda veidošanos, himiotaksi, adhēzijas molekulu ekspresiju un saistīšanos pie endotēlija šūnām kultūrā. Šo saistīšanos nosaka ne tikai ANCA saistīšanās antigēna piesaistes vietā, bet arī Fcg receptoru līdzdalība. Visi šie procesi var izraisīt asinsvadu bojājumu.
3. Par PR3 sintezēšanos un ekspresiju uz endotēlija šūnām dati ir pretrunīgi. Tomēr liekas, ka PR3 spēj pasīvi saistīties pie šūnas virsmas, tādējādi kļūstot par PR3-ANCA mērķi. Pierādīts, ka PR3-ANCA piesaistīšanās pie endotēlija šūnām pastiprina adhēzijas molekulu ekspresiju un IL-8 produkciju, kā viens, tā otrs var veicināt asinsvadu iekaisumu un bojājumu.
4. ANCA atkarībā no epitopa restrikcijas var pastiprināt vai samazināt PR3 un MPO proteolītisko aktivitāti. Ja šiem enzīmiem ir homeostatiska loma iekaisuma reakcijā, tad ANCA var to modulēt.
5. ANCA aktivitāte pierādīta in vivo, dzīvniekiem modelējot asinsvadu iekaisumu.
6. Kaut arī ANCA atrod ne visiem pacientiem ar sistēmiska sīko asinsvadu vaskulīta sindromiem, vairākos pētījumos novērots, ka ANCA esamība un daudzums korelē ar slimības izpausmēm. Daudzi, lai gan ne visi autori, apstiprina ANCA korelāciju ar slimības aktivitāti un smagumu, recidīva risku, mērķorgānu skaitu un reakciju uz terapiju.

Lielākā daļa aplūkoto datu iegūti pētījumos par PR3-ANCA Vegenera granulomatozes pacientiem. Atbilstošu datu attiecībā par citām slimībām – mikroskopisko poliangiītu un Churg-Strauss sindromu – ir ievērojami mazāk. Neskatoties uz to, ir pamats apgalvot, ka arī šajos gadījumos MPO-ANCA var būt tāda pati loma, ieskaitot MPO parādīšanos uz neitrofilo šūnu membrānas un sekojošu iesaistīšanos procesā, kas rada degranulāciju, endotēlija šūnu adhēziju un bojājumu. Pie PR3-ANCA un MPO-ANCA nepiederošo ANCA patofizioloģiskā nozīme ir daudz neskaidrāka, taču arī citas antigēna-antivielas sistēmas, piemēram, laktoferīna sistēma, var izraisīt iekaisīgu bojājumu neitrofilu un endoteliālo šūnu saskarsmes vietās. Visi šeit apskatītie pētījumi kaut netieši, tomēr apstiprina, ka ANCA ir būtiska nozīme sīko asinsvadu vaskulītu patoģenēzē.

VEGENERA GRANULOMATOZE

Vegenera granulomatoze ir granulomatozs nekrotizējošs vaskulīts, kas pārsvarā lokalizēts augšējos un apakšējos elpceļos, un vairumā gadījumu skar arī nieres. Šo slimību pirmo reizi 1931.gadā aprakstījis Heinz Klinger, tolaik medicīnas students. 1936.un 1939.gadā Friedrich Wegener, gados jauns patologs, sīki aprakstīja trīs pacientus ar līdzīgu slimību. Kā Klinger, tā Wegener pārsteidza slimības neparastā lokalizācija: augšējo un apakšējo elpceļu iesaistīšanās procesā atšķīrās no “periarteritis nodosa” tipiskās izpausmes. Slimība, kas vēlāk ieguva nosaukumu ‘Vegenera granulomatoze’, amerikāņu literatūrā praktiski nebija pazīstama līdz pat 1950.gadam, kad Godman un Churg publicēja šīs slimības detalizētu klīnisku un patoloģisku aprakstu. 1973.gadā Fauci un Wolff, Nacionālā veselības institūta (NVI) līdzstrādnieki, ziņoja par pieredzi, ārstējot 18 Vegenera granulomatozes pacientus ar steroīdu un ciklofosfamīda kombināciju. Šāda terapija ļāva panākt stabilu remisiju un pagarināt pacientu dzīves ilgumu. Šis notikums iezīmēja jaunas ēras sākumu Vegenera granulomatozes ārstēšanā.

Epidemioloģija

Epidemioloģiski pētījumi par Vegenera granulomatozi nav veikti. Pēc NVI datiem, Vegenera granulomatoze vienādi bieži sastopama kā vīriešiem, tā sievietēm, ar to slimo jebkurā vecumā (slimnieku vidējais vecums ir 41 gads; vecuma diapazons – no 9 līdz 78 gadiem) un biežāk to diagnosticē baltās rases cilvēkiem (97%). Spriežot pēc atskaites par 1986.–1990.gadu periodā ASV no stacionāriem izrakstītiem pacientiem, tiek lēsts, ka Vegenera granulomatozes izplatība ir ap 3,0 uz 100 000 iedzīvotājiem. Sieviešu un vīriešu īpatsvars pacientu vidū bija apmēram vienāds. Tikai 0,1% pacientu bija jaunāki par 19 gadiem (pretstatā NVI datiem – 15%). Hospitalizāciju atkarība no gadalaikiem nebija konstatējama.
Jādomā, ka Vegenera granulomatozes patiesā izplatība ir lielāka. Tikai nesen mēs esam sākuši atzīt un diferencēt slimības mazizteiktas formas ar lēnāku attīstību, kā arī dažādus klīniskos variantus un norises veidus. Turpmākos epidemioloģiskos pētījumos tas būtu jāņem vērā, turklāt jāuzskaita ne tikai slimnīcās fiksētie gadījumi.

Patoģenēze

Vegenera granulomatozes etioloģija nav zināma. Bijuši atsevišķi mēģinājumi identificēt ģenētisku predispozīciju Vegenera granulomatozei. Pētījumos ar nelielu skaitu novērojumu Vegenera granulomatozes pacientiem relatīvi biežāk atrasts HLA-DR1 un HLA-DQw7, taču lielāka apjoma pētījumos konkrēts ģenētisks markers netika konstatēts.
Mēģinājumi saistīt infekcijas slimības ar Vegenera granulomatozes attīstību līdz šim nav devuši pārliecinošus pierādījumus. Ziņojumi, ka slimība parasti sākas ziemas mēnešos (biežāku respiratorisko saslimšanu periodā), plašākos pētījumos nav apstiprinājušies. Bronhoalveolārā skalojuma un plaušu bioptāta izmeklējumos nesen saslimušiem pacientiem baktērijas, sēnītes, mikoplazmas, respiratorie vīrusi vai vīrusveida ieslēgumi netika atrasti.
Lai gan PR3-ANCA un Vegenera granulomatozes saistība tagad ir droši pierādīta, tomēr šo antivielu patoģenētiskā nozīme vēl arvien ir neskaidra. Vairāki klīniskie, kā arī in vitro un ex vivo pētījumi sniedz netiešus pierādījumus, ka šīs autoantivielas nav tikai līdztekus parādība. Klīniskos pētījumos atklāts, ka PR3-ANCA antivielas ir izteikti specifiskas Vegenera granulomatozei (90-97%). Tās gandrīz vienmēr ir atrodamas pacientiem ar aktīvu ģeneralizētu Vegenera granulomatozi, – tās veidojas plaušu limfoīdajos audos slimības aktīvas norises laikā, bet neveidojas remisijas periodā. In vitro un ex vivo pētījumos pierādīts, ka, aktivējoties polimorfonukleārajām šūnām un monocītiem, PR3 no intracelulārā kompārtmenta pārvietojas uz šūnas virsmu, kur tas kļūst pieejams cirkulējošām antivielām. Kā jau iepriekš teikts, ANCA pastiprina neitrofilu aktivāciju, degranulāciju un skābekļa patēriņu, kā arī pielipšanu pie endotēlija šūnām un to bojājumu. Endotēlija šūnas var būt arī tiešs ANCA mērķis: neārstētu pacientu endotēlija kultūrā šūnu citoplazmā atrodams PR3, un stimulācija ar tumora nekrozes faktoru TNR-a izraisa PR3 translokāciju uz šūnas virsmu. Šie novērojumi liecina, taču vēl nepierāda, ka ANCA ir tieši iesaistītas Vegenera granulomatozes patoģenēzē.
Mazāk pārliecinoši ir dati par T šūnu patoģenētisko lomu. Dažādu audu biopsijas materiālā redzami polimorfonukleāri un mononukleāri infiltrāti, pie tam mononukleāri infiltrāti sastāv no plazmas šūnām, monocītiem un T šūnām, pārsvarā CD4+ šūnām. Interleikīna-2 šķīstošo receptoru daudzuma pieaugums, kas dažkārt parādās pirms slimības recidīva, norāda uz aktivētām T šūnām. Bez tam konstatēts, ka Vegenera granulomatozes pacientiem autoreaktīvās PR3 specifiskās T šūnas ir procentuāli lielākā skaitā nekā kontrolgrupas pacientiem. PR3 specifisko T šūnu loma ANCA veidošanā, slimības aktivitātes noteikšanā un granulomatozo bojājumu patoģenēzē vēl jānoskaidro.

Klīniskā aina

Vegenera granulomatozei raksturīgs, ka tā galvenām kārtām skar augšējos un apakšējos elpceļus, un vairumā gadījumu arī nieres. Aprakstītas arī relatīvi vieglas Vegenera granulomatozes formas bez nieru bojājuma. Slimības gaita var būt lēna, pakāpeniska vai ātri progresējoša. Mazizteikta, gausi norisoša slimība var mēnešiem un gadiem palikt neatklāta, diagnoze tiek noteikta vēlu un atbilstoša terapija tiek sākta novēloti. Ne pēc klīniskām, ne laboratoriskām pazīmēm nav iespējams noteikt, kuriem pacientiem saglabāsies ierobežota slimības forma bez nieru bojājuma un kuriem pacientiem slimība progresēs.
Slimība bieži sākas ar neskaidriem vispārējiem simptomiem. Apmēram ¼ pacientu pirmais Vegenera granulomatozes simptoms ir drudzis, bet slimības gaitā to reģistrē līdz ½ slimnieku. Krišanās svarā vairāk nekā par 10% no ķermeņa svara novērota 15% pacientu slimības sākumā un 35% visu slimnieku.
Tālāk Vegenera granulomatozes klīniskās izpausmes aplūkotas pa orgāniem un orgānu sistēmām, iztirzājot simptomus, diferenciāldiagnozi, klīniskās un laboratoriskās metodes diagnozes un slimības aktivitātes noteikšanai, kā arī saslimstības aspektus.
Augšējo elpceļu bojājums ir visbiežākā Vegenera granulomatozes izpausme. Slimības sākumā tas ir vairāk nekā 70% pacientu un turpmāk attīstās vairāk nekā 90% visu gadījumu.
Otoloģiski simptomi ietilpst Vegenera granulomatozes sākotnējā ainā apmēram 25% un slimības gaitā rodas līdz pat 60% pacientu. Visbiežākā izpausme ir serozs vidusauss iekaisums (25-44%). Līdz ¼ gadījumu tas komplicējas ar strutainu infekciju. Rezultātā 14-42% pacientu iestājas ievērojams dzirdes zudums (pārsvarā traucētas pārvades dēļ). Iekšējās auss bojājums manifestējas ar sensoneirāliem dzirdes traucējumiem un retos gadījumos ar reiboni.
Deguna bojājums kā Vegenera granulomatozes dominējošā sākotnējā izpausme novērojams apmēram 1/3 gadījumu, bet vēlāk tas attīstās 64-80% slimnieku. Par Vegenera granulomatozes radīto bojājumu liecina šādi simptomi: gļotādas pietūkums ar deguna eju obstrukciju, ar krozām klātas čūlas degunā un deguna starpsienas perforācijas, serosangvinozi atdalījumi vai deguna asiņošana (11-32%) un deguna seglveida deformācija (9-29%).
Sinusīts slimības sākumā konstatējams ½ līdz 2/3 Vegenera granulomatozes pacientu un visā slimības gaitā novērojams 85% slimnieku. Sinusu kompjūtertomogrammas bieži ir diagnostiski informatīvākas nekā parastās rentgenogrammas, sevišķi novērtējot destruktīvas un erozīvas kaulu pārmaiņas. Lielākai daļai pacientu ar deguna vai deguna blakusdobumu bojājumu ar laiku attīstās sekundāra infekcija. Visbiežākais izdalītais mikroorganisms ir Staphylococcus aureus.
Laringotraheāls bojājums Vegenera granulomatozes pacientam mēdz norisēt asimptomātiski, tomēr tas var arī izpausties klīniski – no viegla aizsmakuma līdz pat stridoram un dzīvību apdraudošai augšējo elpceļu obstrukcijai. Visraksturīgākā ir stenoze zem balsenes, kas izveidojas līdz 16% pacientu. Šāda subglotāla stenoze sevišķi bieži attīstās bērniem un pusaudžiem, sasniedzot 48%. Tiešā laringoskopijā var atklāties izteikti eritematoza, sairstoša gļotāda vai bāla rēta. Subglotālās stenozes diagnostikā kā papildu metodes var noderēt trahejas tomogrāfija, kompjūtertomogrāfija un magnētiskās rezonanses tomogrāfija. Tikai 20% gadījumu bojājumu izdodas novērst ar imūnsupresīvu terapiju vien, kamēr 80% saglabājas vai hroniskas fibrozes dēļ ir neatgiezeniski.
Plaušu process ir viena no galvenajām Vegenera granulomatozes izpausmēm. Slimības sākumā Vegenera granulomatoze ar plaušu bojājumu izpaužas 45% gadījumu, un slimības gaitā tas attīstās 87% gadījumu. Biežākie simptomi ir klepus, asiņu spļaušana un pleirīts. Tomēr līdz 1/3 pacientu ar rentgenoloģiski redzamu procesu plaušās apakšējo elpceļu bojājuma simptomu nav. Biežākā rentgenoloģiskā atrade ir plaušu infiltrāti (67%) un mezgliņi (58%). Plaušu infiltrāti Vegenera granulomatozes gadījumā ir mainīgi, reizēm tie parādās un atkal izzūd pirms vispār sākta ārstēšana. Persistējoši difūzi intersticiāli infiltrāti ir reta parādība (<1%), un tad jāmeklē citi iemesli. Vegenera granulomatozes radītie mezgliņi plaušās parasti ir multipli un bilaterāli, tajos bieži veidojas dobumi (50%). 43-63% gadījumu krūškurvja kompjūtertomogrāfija ļauj ieraudzīt infiltrātus un mezgliņus, kas nav atklāti parastā rentgenoloģiskā izmeklēšanā. Retāk Vegenera granulomatozes pacientiem plaušu bojājums manifestējas ar izsvīdumu pleiras dobumā, difūzu plaušu asiņošanu un mediastinālo vai hilāro limfmezglu palielinājumu un saplūšanu. Difūza plaušu asiņošana novērota līdz 8% pacientu, ap 50% gadījumu tā ir fatāla.
Ļoti svarīgi pacientus ar plaušu bojājumu rūpīgi un mērķtiecīgi izmeklēt, lai izslēgtu infekciju, jo pneimonijas pievienošanās imūnkompromitētā organismā līdz 50% gadījumu beidzas letāli. Bieži nepieciešama bronhoskopija, lai izslēgtu infekciju vai arī paņemtu uztriepes un kultūras mikrobioloģiskai diagnostikai. No smagām infekcijām Vegenera granulomatozes pacientiem pneimonija veido līdz 40%, un ievērojamā daļā gadījumu tas ir Vegenera granulomatozes pacientu nāves cēlonis (16%).
Vegenera granulomatoze rada izteiktu plaušu bojājumu. Plaušu funkcionālo rādītāju testos līdz 55% pacientu konstatē obstruktīvus traucējumus, pa lielākai daļai sakarā ar endobronhiāliem bojājumiem un rētošanos. 30-40% pacientu atrod restriktīvus traucējumus ar plaušu tilpumu un oglekļa monoksīda difūzijas kapacitātes samazinājumu. Vairāk nekā 17% pacientu atkārtotās plaušu funkcionālo testu pārbaudēs tiek diagnosticēta mērena vai smaga progresējoša pulmonāla insuficience, kas var būt sekas plaušu fibrozei pēc aktīvas slimības, pneimonijai vai ciklofosfamīda inducētam pneimonītam.
Nieru bojājums ir sindroms, pēc kura tiek diferencēta Vegenera granulomatozes ģeneralizētā un norobežotā (limitētā) forma. Cik bieži Vegenera granulomatoze skar nieres, ir grūti precīzi pateikt. Vegenera granulomatozes norobežotā forma ar vieglu slimības norisi nereti netiek diagnosticēta. Neuzskaitot šādus gadījumus, statistiskie dati uzrāda pārmērīgi lielu nieru bojājuma biežumu. No otras puses, iniciāls nieru bojājums var klīniski neizpausties (t.i., retos gadījumos pacientiem ar normālu urīna sedimentu un nieru funkcijām nieru biopsijā var būt fokāla iekaisuma pazīmes). Bez tam pacientiem, kuriem no sākuma slimība izpaužas kā norobežotā Vegenera granulomatoze, vēlāk var pievienoties glomerulonefrīts. Tādēļ jābūt piesardzīgiem un norobežotas slimības gadījumā rūpīgi jāseko nieru stāvoklim.
Nieru bojājumu apstiprina patoloģiskas pārmaiņas nieru bioptātā vai “aktīvs” urīna sediments un nieru funkciju traucējumi. To konstatē 11-18% pacientiem slimības sākumā un 77-85% visā slimības garumā. Slimība parasti sākas ar ekstrarenālu manifestāciju un vēlāk pievienojas nieru bojājums. Reiz sācies, nieru bojājums var dažu dienu vai nedēļu laikā progresēt no asimptomātiska un mazizteikta līdz zibenīgas norises glomerulonefrītam, novedot pie terminālas nieru mazspējas. Ja slimība netiek ārstēta, šīs grupas pacientu vidējais izdzīvošanas ilgums ir ap 5 mēnešiem. Arī tad, ja pacienti saņem adekvātu terapiju, iniciālais nieru bojājums vai nefrīta paasinājumi 42% pacientu rada hronisku nieru mazspēju, kuras dēļ nepieciešama dialīze (11%) vai nieru transplantācija (5%).
Urīna mikroskopiskai analīzei ir ārkārtīgi svarīga nozīme, izmeklējot pacientus ar iespējamu vai drošu Vegenera granulomatozes diagnozi. Urīna analīze ir visnoderīgākā metode aktīva glomerulonefrīta atklāšanai. Ārstējošam ārstam pašam jāizmeklē svaiga urīna sediments. Eritrocītu cilindri sedimentā 100% liecina par glomerulonefrītu. Ja eritrocītu cilindru nav, tad hematūrija var norādīt uz urīna izvadsistēmas apakšējās daļas vaskulītu, kas ir reta parādība, vai ciklofosfamīda izraisītu cistītu.
Acu bojājums reģistrēts 28-58% pacientu ar Vegenera granulomatozi, un 8-16% gadījumu tas var būt slimības sākuma izpausme. Vegenera granulomatoze var skart ikvienu struktūru: novērots keratīts, konjunktivīts, sklerīts, episklerīts, ductus nasolacrimalis obstrukcija, uveīts, retroorbitāls tumors ar proptozi, tīklenes asinsvadu oklūzija un n.opticus neirīts. Līdz 8% slimnieku iestājas aklums.
Lai gan lielākā daļa acu simptomu ir nespecifiski, tomēr proptozei (acs ābola izvirzīšanās uz priekšu) ir diagnostiska nozīme. Proptoze ir prognostiski slikts simptoms attiecībā uz redzi. Vienā no pētījumiem novērots, ka apmēram puse no pacientiem ar proptozi n.opticus ishēmijas dēļ zaudēja redzi. Diagnozes noteikšanai nepieciešama sīka oftalmoloģiska izmeklēšana. Proptozes gadījumā anatomisko pārmaiņu noskaidrošanai noderīga kompjūtertomogrāfija un magnētiskās rezonanses tomogrāfija.
Acu bojājums var arī iestāties kā terapijas komplikācija. Vienā pētījumā glikokortikoīdu izraisīta katarakta novērota 21% pacientu. Kombinētas glikokortikoīdu un ciklofosfamīda terapijas gaitā novērotas oportunistiskas acu infekcijas, to skaitā citomegalovīrusa ierosināts retinīts un acu herpes zoster.
Ādas simptomus novēro 40-50% Vegenera granulomatozes pacientu, un 13-25% gadījumu tie ietilpst slimības sākotnējās manifestācijas klīniskajā ainā. Vegenera granulomatozes ādas izpausmes ir čūlas, palpējama purpura, zemādas mezgliņi, papulas un vezikulas. Lai gan ādas bojājumi parasti nav dominējošais simptoms, tomēr tiem ir tendence norisēt paralēli aktivitātei citos orgānos. Tādēļ svaigi ādas bojājumi ir drošs klīnisks rādītājs, kas liecina par aktīvu sistēmisku slimību, un šādā gadījumā rūpīgi jāizmeklē citas orgānu sistēmas.
Muskuļu un kaulu simptomi Vegenera granulomatozes pacientiem ir bieži: 32-53% gadījumu slimības sākumā un 67-76% gadījumu visā slimības gaitā. Pa lielākai daļai tiek novērotas tikai artralģijas un mialģijas, bet līdz 28% slimnieku attīstās artrīts. Ja attīstās sinovīts, tas var norisēt dažādi, – kā monoartrīts, migrējošs oligoartrīts, simetrisks vai asimetrisks sīko un lielo locītavu poliartrīts. Simetrisku sīko vai lielo locītavu poliartrītu viegli sajaukt ar reimatoīdo artrītu. Pozitīvu reimatoīdo faktoru atrod 50-60% pacientu, kas nereti kļūst par iemeslu diagnozes kļūdām. Atšķirībā no reimatoīdā artrīta Vegenera granulomatozes izraisītais simetriskais poliartrīts parasti nerada erozijas un locītavu deformācijas.
Neiroloģiski simptomi Vegenera granulomatozes sākumā ir reta parādība, tomēr slimības gaitā nervu sistēma tiek iesaistīta no 22% līdz pat vairāk nekā 50% pacientu. Līdz 11% pacientu attīstās multiplas neiroloģiskas komplikācijas. No atsevišķiem neiroloģiskiem bojājumiem visbiežāk sastopama perifērā neiropātija (10-16%). Visbiežākā tās klīniskā izpausme ir mononeuritis multiplex (12-15%), retāk – distāla simetriska polineiropātija (2%). Ar elektromiogrāfiju un nervu pārvades testiem var noteikt bojājuma dziļumu un izplatību, turklāt nereti atklājas klīniskā izmeklēšanā nepamanīti multiplās mononeiropātijas apvidi. Bojātā nerva biopsijā var konstatēt vaskulītu, taču diagnozes precizēšanai un terapijas izvēlei nerva biopsija parasti nav nepieciešama.
Cik bieži slimības procesā tiek iesaistīta centrālā nervu sistēma (CNS), ir grūti novērtēt, jo dažādos pētījumos atšķirīgi traktēti CNS bojājuma simptomi un izpausmes. Bez tam CNS, acu un sinusu bojājuma simptomi ievērojami pārklājas, turklāt daļā gadījumu tie ir terapijas komplikācija. Kraniālu neiropātiju novēro 6-9% pacientu. Akūtas cerebrovaskulāras epizodes iestājas līdz 4% gadījumu, iespējams cerebrāls vai smadzeņu stumbra infarkts, subdurāla hematoma, subarahnoidāla hemorāģija. Pacientiem ar vispārējiem neiroloģiskiem un perēkļa simptomiem novērots difūzs process smadzeņu apvalkos un periventrikulārajā baltajā vielā, kas acīm redzot uzskatāms par CNS vaskulītu.
Pacientiem, kuriem ir CNS slimības pazīmes un simptomi, bojājuma noskaidrošanai pieejamas vairākas diagnostiskas metodes. Ar galvas smadzeņu kompjūtertomogrāfiju un magnētiskās rezonanses tomogrāfiju iespējams vizualizēt infarktus, hemorāģijas, smadzeņu vielas bojājumus, sabiezētus apvalkus, periventrikulārus baltās vielas bojājumus. Dažos gadījumos nepieciešama lumbālpunkcija, lai izslēgtu CNS infekciju vai subarahnoidālu hemorāģiju. Cerebrālai angiogrāfijai gandrīz nav diagnostiskas nozīmes, jo vairumā gadījumu Vegenera granulomatoze skar samērā sīkus asinsvadus.
Gremošanas orgānu bojājums Vegenera granulomatozes pacientiem parasti noris asimptomātiski un netiek diagnosticēts, tādēļ grūti spriest par tā biežumu. Literatūrā galvenokārt tiek aprakstīti atsevišķi gadījumi ar dramatisku norisi vai neparastām izpausmēm. Visbiežāk tiek minētas sāpes vēderā, caureja un asiņošana, ko izraisa ulcerācijas tievajās un resnajās zarnās (enterokolīts). Aprakstītas tievo un resno zarnu perforācijas ar dramatisku, bieži fatālu norisi. No citām neparastām izpausmēm minams holecistīts, neskaidras izcelsmes ascīts, nedzīstošas perianālas čūlas, recidivējošs akūts pankreatīts un aizkuņģa dziedzera tumors ar ekstrahepātisku obstrukciju. Pacientiem mēdz būt steroīdu izraisītas peptiskas čūlas, kuru diferencēšanai no vaskulīta izraisītām čūlām nepieciešama gļotādas biopsija. Aprakstīta arī aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās bez redzama iemesla, kas terapijas gaitā var normalizēties. Pēc autopsijas datiem, pacientiem ar Vegenera granulomatozi procesā bieži iesaistās liesa: lielākā daļā gadījumu kombinējās nekrotiskas pārmaiņas, vaskulīts un granulomas. Tomēr klīniski liesas bojājums manifestējas reti.
Gastrointestinālas sūdzības pacientam ar Vegenera granulomatozi (vai kādu citu sistēmisku vaskulītu) liecina par neatliekamu situāciju. Ja sistēmiska vaskulīta pacientam ir sāpes vēderā, sevišķi tad, ja viņš saņem glikokortikosteroīdus, un klīniskā izmeklēšanā patoloģija netiek atrasta, tas neizslēdz akūtu situāciju vēdera dobumā. Vēdera pārskata rentgenogramma var atklāt brīvu gaisu vēdera dobumā, kas liecina par perforāciju. Arteriogrāfijai nav nozīmes, jo Vegenera granulomatoze visbiežāk noris mazos asinsvados, kuri ar šo metodi neatklājas. Endoskopija (kolonoskopija, gastroskopija) var atklāt ulcerācijas. Endoskopijas ceļā iegūtā bioptātā parasti redz nespecifisku iekaisumu, bet retos gadījumos atklājas granulomatozs nekrotizējošs vaskulīts, kas apstiprina histopatoloģisko diagnozi. Histoloģiskā diagnoze biežāk atklājas operācijas laikā iegūto paraugu analīzē, jo tad ir vairāk materiāla.
Uroģenitālā sistēma var būt skarta jebkurā tās daļā distāli no nierēm. Tomēr literatūrā aprakstīti galvenokārt atsevišķi klīniski gadījumi, tādēļ jādomā, ka šī lokalizācija ir reta. Aprakstīta uretera obstrukcija no ārpuses ar iekaisuma infiltrātu. Hemorāģisks cistīts parasti saistīts ar ciklofosfamīda terapiju, bet var būt arī sakarā ar urīnpūšļa sienas nekrotizējošu vaskulītu. Autopsijā Vegenera granulomatozes pacientiem līdz 7,4% gadījumu atrod granulomatozu vai nekrotizējošu prostatītu. No citiem uroģenitāliem bojājumiem iespējams nekrotizējošs uretrīts, orhīts, epididimīts un penis nekroze.
Galvenais diagnostiskais tests ir svaiga urīna mikroskopiska izmeklēšana. Hematūrija bez eritrocītu cilindriem norāda uz apakšējo urīnceļu bojājumu. Ieteicama cistoskopija, jo tā ļauj tieši vizualizēt patoloģiskās struktūras un veikt diagnostisku biopsiju. Tā ir svarīga arī pacientiem, kuri ilgstoši saņem ciklofosfamīdu. Visos gadījumos jādiferencē urīnceļu infekcija, tādēļ jāņem kultūras.
Sirds bojājumu klīniski konstatē 6-12% Vegenera granulomatozes pacientu, bet autopsijā to atrod līdz 30% gadījumu. Visbiežāk attīstās perikardīts. Var būt asimptomātisks izsvīdums perikardā vai arī sūdzības par sāpēm krūtīs un auskultatīvs perikarda berzes troksnis. Pacientiem ar smagas pakāpes nieru bojājumu jādiferencē peikardīta urēmiska vai infekcioza izcelsme. Aprakstīti atsevišķi perikardiālas tamponādes gadījumi, kad nepieciešama perikardiocentēze vai perikardiektomija. Arī autopsijā no Vegenera granulomatozes izraisītiem sirds bojājumiem visbiežāk atrod perikardītu, proti, 50% no histoloģiski apstiprinātiem sirds patoloģijas gadījumiem. Perikardā redzams fokāls vai difūzs nekrotizējošs vaskulīts un granulomas.
No citām Vegenera granulomatozes manifestācijām novērota miokarda ishēmija sakarā ar koronāru vaskulītu, miokardīts, endokardīts un valvulīts, sirds aritmijas un vadīšanas traucējumi.

Laboratoriskie dati

Neārstētiem slimniekiem parasti ir leikocitoze, normocitāra normohroma anēmija, trombocitoze un palielināts eritrocītu sedimentācijas ātrums (ESĀ). Tie nav droši slimības aktivitātes rādītāji, tādēļ vienmēr jāvērtē kopā ar konkrētu orgānu bojājuma klīniskām un laboratoriskām pazīmēm.
Vegenera granulomatozes diagnostikā nozīmīga loma ir ANCA testiem. Pozitīvam testam uz PR3-ANCA ir 90% sensitivitāte aktīvas Vegenera granulomatozes laikā un 40% – remisijas periodā. PR3-ANCA specifiskums Vegenera granulomatozes diagnostikā ir ap 90%. Par to, kāda nozīme ir PR3-ANCA noteikšanai dinamikā, lai spriestu par slimības aktivitāti, dati ir pretrunīgi. Pastāv uzskats, ka PR3-ANCA titra palielināšanās liecina par paasinājumu un tādēļ nepieciešama intensīvāka imūnsupresīvā terapija. Turpretim NVI iegūtie dati liecina, ka cANCA titra maiņa ar slimības aktivitātes maiņu sakrita tikai 64% slimnieku. Turklāt PR3-ANCA titra pieaugums pirms klīniskā paasinājuma novērots tikai 24% pacientu, kuriem līdz tam bija remisija vai mazaktīva, gausa slimības norise. Tādējādi ANCA noteikšanai dinamikā, lai novērtētu slimības aktivitāti vai paredzētu paasinājumu, acīm redzot, nav lielas nozīmes.

Patoloģija

Vegenera granulomatozei tipiskais iekaisums ietver nekrozi, granulomatozas pārmaiņas un vaskulītu. Biopsijas informatīvā vērtība ir atkarīga no paņemtā parauga lieluma un no tā, cik pilnīgi tas izpētīts.
No galvas un kakla apvidus (galvenokārt no deguna un paranazāliem sinusiem) ņemtās biopsijās ir maz audu, tādēļ tajos grūti identificēt visas Vegenera granulomatozei raksturīgās patoloģiskās pārmaiņas. Tikai vaskulīts vai nekroze, vai granulomatozs iekaisums tiek atrasts aptuveni ½-1/3 iegūto paraugu. Gan vaskulīts, gan nekroze atrodama tikai 1/5 bioptātu. Vaskulītu kombinācijā ar granulomatozu iekaisumu arī atrod apmēram 1/5 gadījumu. Svarīgi ievērot, ka visu diagnostisko triādi izdodas identificēt tikai 3-16% paraugu. Tādējādi galvas un kakla apvidus biopsijās biežāk tiek atklātas pārmaiņas, kuras neizslēdz diagnozi, bet reti tiek identificēta Vegenera granulomatozei tipiska atrade. Šie ierobežojumi jāpatur prātā, interpretējot galvas un kakla apvidus biopsijas rezultātus pacientiem ar iespējamu vai drošu Vegenera granulomatozes diagnozi.
Arī plaušu biopsijas rezultāti atkarīgi no iegūtā materiāla daudzuma. Transbronhiālās biopsijas reti apstiprina diagnozi (<7%). Tieši no plaušām ņemtās biopsijās tiek atklāts vaskulīts, granulomas un nekroze dažādās kombinācijās ap 90% gadījumu. Neskatoties uz to, bronhoskopijai un transbronhiālai biopsijai ir būtiska nozīme, lai diferencētu vai izslēgtu baktēriju, mikobaktēriju un sēnīšu ierosinātas infekcijas, kuru norise var imitēt Vegenera granulomatozi vai attīstīties kā tās komplikācija.
Kapilarīts kā patoloģiska atrade Vegenera granulomatozes pacientiem aprakstīts 35-45% gadījumu gan biopsiju, gan autopsijas materiālā. Vienā pētījumā kapilarīts konstatēts visiem 11 pacientiem ar Vegenera granulomatozi, kuriem bija difūza plaušu asiņošana. Tomēr kapilarīts ir nespecifisks simptoms. Tas aprakstīts pacientiem ar sistēmas lupus erythematosus, imūnkompleksu vaskulītiem, dermatomiozītu, reimatoīdo artrītu, Henoha-Šēnleina purpuru un pat bronhopneimoniju.
Vegenera granulomatozes izraisītam nieru bojājumam raksturīgs fokāls vai segmentāls glomerulonefrīts. Redzama dažādā pakāpē izteikta fibrinoīdā nekroze un proliferatīvas pārmaiņas. Pacientiem ar nieru neatgriezenisku bojājumu bieži konstatējama epitēlija ekstrakapilāra proliferācija (crescents – “pusmēneši”) un sklerotiski apvidi. Īsts vidēja kalibra nieru artēriju vaskulīts ir samērā reta atrade (3-15%), reti konstatējamas arī granulomatozas pārmaiņas (3%). Imūnkompleksu depozīti imūnfluorescences vai elektronu mikroskopijā nav tipiska atrade. Tādējādi nieru biopsijas rezultāti biežāk atbilst Vegenera granulomatozes diagnozei, taču reti ir diagnozi apstiprinoši.

Ārstēšana

Lai Vegenera granulomatozes ārstēšana būtu efektīva, klīnicistam bez kavēšanās jānosaka diagnoze, jānovērtē klīniskās gaitas īpatnības un smagums, rūpīgi jāseko slimības aktivitātei un jābūt gatavam slimības vai ārstēšanas izraisītām komplikācijām. Terapijas izvēlē jābalstās uz slimības aktivitātes rādītājiem. Sevišķa uzmanība jāpievērš terapijas komplikācijām, kas nereti rada paliekošas sekas un dažkārt izraisa nāvi. Turklāt dažas no tām (infekcijas, medikamentu blakusparādības vai toksiskie efekti, medikamentozs pneimonīts, nieru bojājums) var atgādināt aktīvas slimības izpausmes. Pašlaik pieejamo ārstniecības līdzekļu ievērojamais toksiskums ir galvenais iemesls, kādēļ arvien tiek izveidoti jauni medikamenti un meklētas alternatīvas iespējas Vegenera granulomatozes un pārējo sistēmas vaskulītu ārstēšanai.

Glikokortikoīdi
Vegenera granulomatozes ārstēšanā glikokortikoīdus visbiežāk lieto kombinācijā ar citotoksiskiem līdzekļiem. Lai gan gausi norisošas, ierobežotas formas gadījumā iespējams panākt uzlabošanos ar glikokortikoīdiem vien, tomēr parasti slimība atkal paasinās un turpina progresēt. Vegenera granulomatozes ģeneralizētās formas gadījumā panākt remisiju tikai ar glikokortikoīdiem neizdodas.
Terapiju sāk ar lielām glikokortikoīdu devām – 1 mg/kg dienā vai vairāk. Tādu devu turpina lietot, kamēr izzūd slimības aktīvās izpausmes (piem., stabilizējas nieru funkcija, uzsūcas plaušu infiltrāti). Devas pakāpenisku reducēšanu sāk tikai tad, kad Vegenera granulomatoze ir labi kontrolēta, parasti – 1 mēnesi kopš terapijas sākuma. Par glikokortikoīdu reducēšanas stratēģiju nav vienota viedokļa. Mēs pieturamies pie prednizona devas alternējošas reducēšanas katru otro dienu tā, lai 2-3 mēnešu laikā, neizraisoties paasinājumam, tiktu sasniegta deva ap 1 mg/kg katru otro dienu. Nākamo 2-3 mēnešu laikā turpina devas alternējošu reducēšanu, kamēr glikokortikoīdu terapiju izbeidz. Procesa paasināšanās un nomierināšanās slimības gaitā var šo terapijas shēmu mainīt.
Otra iespēja ir terapijas sākumā ievadīt metilprednizolonu iv pulsa terapijas vai bolus veidā (piem., 1 g dienā 3 dienas pēc kārtas). Šo metodi izmanto smagos Vegenera granulomatozes gadījumos dzīvībai draudīgā situācijā (piem., difūza plaušu hemorāģija, ātri progresējošs glomerulonefrīts). Tomēr nav zināma iv glikokortikoīdu optimālā deva un ievadīšanas biežums, jo kontrolēti pētījumi ar sistēmisko vaskulītu pacientiem nav veikti. Bez tam glikokortikoīdu pulsa terapijas efekts ir īslaicīgs, tāpēc nepieciešama balstterapija.
Pirms glikokortikoīdu ieviešanas praksē Vegenera granulomatozes pacientu vidējais dzīves ilgums bija 5 mēneši. Terapija ar glikokortikoīdiem vien to palielināja līdz 12 mēnešiem. Tikai pēc tam, kad sāka izmantot agresīvu kombinētu terapiju ar glikokortikoīdiem un ciklofosfamīdu, tika panākts, ka 80% pacientu nodzīvo ilgāk par 5 gadiem.

Ciklofosfamīds
Kombinēta perorāla terapija ar ciklofosfamīdu un glikokortikoīdiem tiek uzskatīta par Vegenera granulomatozes standarta terapiju. Ciklofosfamīda terapiju parasti sāk ar 2 mg/kg dienā per os. Dzīvībai bīstamās situācijās (plaušu asiņošana vai ātri progresējošs glomerulonefrīts) 3-4 dienas var lietot 3-5 mg/kg ciklofosfamīda dienā, pēc tam devu samazina līdz parasti lietotai devai. Devas izvēlē jāvadās pēc leikocītu skaita asinīs (sk.tālāk). Vispirms reducē glikokortikoīdu devu līdz pilnīgai atcelšanai, bet ciklofosfamīdu turpina lietot balstdevā vēl vismaz 1 gadu pēc pilnīgas remisijas sasniegšanas. Tikai tad sāk samazināt ciklofosfamīda devu pa 25 mg ik pēc 2-3 mēnešiem, kamēr to var atcelt pavisam vai slimība paasinās un nākas devu atkal palielināt.
Perorāli ievadīts ciklofosfamīds labi uzsūcas un 24 stundu laikā pilnībā metabolizējas aknās par daudziem aktīviem un neaktīviem metabolītiem, kuri pārsvarā izvadās ar urīnu. Viens no šiem metabolītiem – akroleīns – mēdz izraisīt hemorāģisku cistītu, urīnpūšļa fibrozi un urīnpūšļa vēzi. Lai samazinātu kairinošo iedarbību un izvairītos no šādām komplikācijām, pacientam jālieto daudz šķidruma. Urīnpūšļa vēzis var izveidoties jau 7 mēnešus pēc ciklofosfamīda terapijas sākuma vai parādīties tikai pēc 10-15 gadiem, pat pēc tam, kad terapija pārtraukta. Urīna citoloģiska izmeklēšana nav pietiekami jutīga metode urīnpūšļa vēža diagnostikai, tādēļ tad, ja ar ciklofosfamīdu ārstētam pacientam parādās neglomerulāra hematūrija, nepieciešama cistoskopija. Visi pacienti, kas ilgstoši saņēmuši ciklofosfamīdu per os, visu mūžu jānovēro, lai savlaikus atklātu urīnpūšļa vēzi, kā arī hematoloģisku malignitāti.
Biežākais ciklofosfamīda toksiskais efekts ir kaulu smadzeņu supresija, kuras pakāpe atkarīga no ciklofosfamīda devas. Tādēļ terapijas gaitā bieži jākontrolē asins aina. Par kaulu smadzeņu nomākumu visbiežāk liecina leikopēnija, un to izmanto, lai pacientam pielāgotu ciklofosfamīda devu. Augsts infekcijas risks pastāv arī tad, ja leikopēnijas nav. Jāraugās, lai kopējais leikocītu skaits nebūtu mazāks par 3500 /mm3 un absolūtais neitrofilu skaits – mazāks par 1500 /mm3. Ciklofosfamīds ir teratogēns, tādēļ tas kontrindicēts grūtniecības laikā, turklāt sievietēm dzemdētspējīgā vecumā jālieto droša kontracepcija.
No 158 Vegenera granulomatozes pacientiem, kas NVI novēroti līdz 24 gadiem ilgi (vidējais novērošanas ilgums – 8 gadi), 84% pacientu saņēma standarta terapiju ar ciklofosfamīdu un glikokortikoīdiem. Ievērojama uzlabošanās novērota 91% pacientu un pilnīga remisija – 75% pacientu. Novērošanas periodā slimība paasinājās 50% pacientu, pie kam 86% no viņiem rezultātā izveidojās neatgriezeniskas sekas. To cēloņi bija hroniska nieru mazspēja (42%), dzirdes zudums (35%), kosmētiskas un funkciju traucējošas deguna deformācijas (28%), trahejas stenoze (13%) un redzes zudums (8%); daudziem pacientiem bija vairāku funkciju traucējumi vienlaikus. Glikokortikoīdu un ciklofosfamīda terapijas rezultātā nopietnas slimības attīstījās 42% pacientu, tostarp ciklofosfamīda izraisīts cistīts (43%), urīnpūšļa vēzis (2,8%, 33 reizes pārsniedzot parasto biežumu), limfoma (1,5%, 11 reizes pārsniedzot parasto biežumu), mielodisplāzija (2%), neauglība (vairāk nekā 57% visu sieviešu), glikokortikoīdu izraisīta katarakta (21%), lūzumi (11%) un aseptiskā nekroze (3%). Bez tam 46% visu pacientu slimoja ar smagām infekcijām, kuru dēļ bija nepieciešama hospitalizācija un antibiotiku ievadīšana vēnā.
Bez šīm smagajām slimības norises formām ar biežām slimības un terapijas izraisītām komplikācijām tiek novērotas arī vieglākas formas bez ievērojama plaušu vai nieru bojājuma. Arī tas ir iemesls meklēt efektīvus un mazāk toksiskus ārstēšanas veidus, lai radītu terapijas izvēles iespējas, ņemot vērā slimības smaguma pakāpi un norises tempu katrā individuālā gadījumā.

Pulsa terapija ar ciklofosfamīdu
Tiek pētīta ciklofosfamīda lielu devu ievadīšana vēnā (ciklofosfamīda pulsa terapija), jo šāda terapija izrādījusies efektīva lupus nefrīta ārstēšanā, turklāt tā ir mazāk toksiska par regulāru lietošanu per os. Ciklofosfamīda pulsa terapija reti izraisa hemorāģisku cistītu, un nav novērots, ka tā būtu saistīta ar urīnpūšļa vēzi. Randomizētā pētījumā iv ciklofosfamīda pulsa terapija (0,7 g/m2 ik pēc 3 nedēļām) bija tikpat efektīva Vegenera granulomatozes remisijas panākšanai kā ciklofosfamīda ieņemšana katru dienu per os. Turklāt pulsa terapijas laikā retāk pievienojās infekcija, sevišķi Pneumocystis carinii pneimonija, un salīdzinoši mazāka bija mirstība. Tomēr ciklofosfamīda pulsa terapija nenodrošināja tik stabilu remisiju kā ciklofosfamīda perorāla terapija un biežāk slimība atkal paasinājās. Kamēr nav iegūti papildu izpētes dati, nav ieteicams Vegenera granulomatozes ārstēšanai kā standarta metodi izmantot ciklofosfamīda pulsa terapiju.

Metotreksāts
Nelielas metotreksāta devas (0,05-03 mg/kg nedēļā) tiek izmantotas dažādu autoimūnu slimību ārstēšanai. Metotreksāta toksiskie efekti pa lielākai daļai ir mazizteikti, un tos var novērst vai nu samazinot devu, vai uz laiku pārtraucot preparāta lietošanu. No dažiem metotreksāta blakusefektiem izdodas izvairīties, ordinējot folijskābi, pie tam reimatoīdā artrīta pacientiem tas nesamazināja metotreksāta terapeitisko efektu. Metotreksāta terapijas laikā nereti novēro aknu enzīmu līmeņa nelielu pieaugumu, bet ciroze attīstās reti, ja pacientu rūpīgi novēro un viņam nav riska faktoru. Metotreksāts ir mazāk onkogēns nekā ciklofosfamīds, tomēr reimatoīdā artrīta un dermatomiozīta pacientiem, kas ārstēti ar metotreksātu, novēroti atgriezeniski limfoproliferatīvi stāvokļi. Metotreksāts ir teratogēns un bieži izraisa malformācijas un abortus, tādēļ sievietēm noteikti jālieto kontracepcija, kas ieteicama arī vīriešiem.
Cenšoties atrast efektīvu un drošu, ciklofosfamīdam alternatīvu Vegenera granulomatozes ārstēšanas metodi, NVI veikts atklāts pētījums ar 42 pacientiem, kuriem biopsijā apstiprināta Vegenera granulomatozes diagnoze, ordinējot viņiem nelielas iknedēļas devas metotreksāta kombinācijā ar glikokortikoīdiem. Lai gan nevienam pētījumā iekļautajam pacientam slimības norise nebija dzīvībai draudīga (seruma kreatinīns > 2,5 mg/dl vai akūta plaušu asiņošana), tomēr pusei pacientu bija aktīvs glomerulonefrīts. 26 pacienti (62%) iepriekš bija ārstēti ar glikokortikoīdiem vai citotoksisku līdzekli. Šie pacienti tika iekļauti šajā pētījumā tādēļ, ka viņiem turpinājās aktīva slimība vai tā bija atkal paasinājusies un citotoksiskie līdzekļi bija izraisījuši smagus toksiskus efektus. Metotreksāts reizi nedēļā (devā 0,15-0,30 mg/kg nedēļā) kombinācijā ar glikokortikoīdiem deva remisiju 71% pacientu pēc vidēji 4,2 mēnešiem. Tomēr 36% gadījumu slimība atkal paasinājās, kas vidēji notika pēc 29 mēnešiem. Terapijas laikā tika arī novēroti smagi blakusefekti: 4 pacientiem attīstījās P.carinii pneimonija, no tiem 2 pacienti nomira. Tas norāda, ka uzmanīgi jāseko, vai neattīstās oportunistiska infekcija, sevišķi tiem pacientiem, kas saņem glikokortikoīdus un citotoksisku līdzekli. Šādiem pacientiem būtu jādomā par pneimonijas P.carinii profilaksi.

Pretmikrobu līdzekļi
Kopš laika, kad Vegeners aprakstīja šo slimību, tiek uzskatīts, ka slimības attīstību provocē elpceļu kairinājums. 90% pacientu slimības sākumā ir augšējo vai apakšējo elpceļu simptomi. Vegenera granulomatozes aktīvajā fāzē pacientiem konstatē neitrofilu alveolītu un paaugstinātu IgG cANCA bronhoalveolārā skalojuma šķīdumā, kamēr remisijas fāzē to neatrod. Vairumam Vegenera granulomatozes pacientu kādā slimības norises posmā attīstās elpceļu infekcija. Deguna blakusdobumu sekundāru infekciju visbiežāk ierosina S.aureus. Pētījumā, kurā novēroti 57 pacienti ar biopsijā apstiprinātu Vegenera granulomatozes diagnozi, iegūtie dati liecina, ka S.aureus hroniska nēsāšana deguna gļotādā konstatējama pacientiem, kuriem biežāk rodas paasinājumi. Pagaidām nav skaidrs, vai infekcijas ierosinātāji var izraisīt slimības paasināšanos un vai paasinājumus var novērst ar profilaktisku antibiotiku terapiju. Tikpat pretrunīgi ir daži ziņojumi, kuros trimetoprims-sulfametoksazols (TMP-SMZ) ieteikts kā vienīgais līdzeklis Vegenera granulomatozes ārstēšanai. Vienā kontrolētā pētījumā novērots, ka TMP-SMZ nešaubīgi ir mazākefektīvs par metotreksātu remisijas nodrošināšanai ģeneralizētas Vegenera granulomatozes pacientiem. Tā kā TMP-SMZ terapijas gadījumā biežāk rodas paasinājumi, autori neiesaka remisijas saglabāšanai ģeneralizētas Vegenera granulomatozes pacientiem lietot tikai TMP-SMZ vai TMP-SMZ kombinācijā ar prednizonu.

Imūnglobulīna injekcijas vēnā
Intravenozais imūnglobulīns (IGIV) lietots daudzu dažādu autoimūnu slimību ārstēšanai ar atšķirīgiem rezultātiem. Tiek uzskatīts, ka sistēmisko iekaisīgo slimību gadījumos tam ir vairāki iedarbības mehānismi. Domājams, ka Vegenera granulomatozes gadījumā IGIV esošās antiidiotipiskās antivielas saistās pie patogēno autoantivielu idiotipiskajām determinantēm, nomāc B šūnu antigēnreceptorus vai saistās pie T šūnu receptoriem, ietekmējot to aktivāciju un regulējošās spējas.
Doma par IGIV izmantošanu Vegenera granulomatozes ārstēšanai radās pēc tam, kad IGIV tika atklāta aktivitāte pret ANCA antiidiotipiskām antivielām. Par IGIV lietošanu (400 mg/kg dienā 5 dienas pēc kārtas) pacientiem ar Vegenera granulomatozi veikti divi nemaskēti pētījumi. Pirmajā pētījumā bija iekļauti 14 pacienti ar “ANCA pozitīvu sistēmisko vaskulītu”. Pētījuma sākumā 9 pacientiem, neskatoties uz “parasto” terapiju, saglabājās aktīva slimība, bet 5 pacienti nebija saņēmuši nekādu ārstēšanu. Nevienam no pacientiem nebija ātri progresējoša glomerulonefrīta. Klīniska remisija iestājās 8 pacientiem. 3 pacientiem novērošanas perioda laikā (6-18 mēneši) radās paasinājums. Otrs pētījums aptvēra 13 pacientus ar Vegenera granulomatozi, kuriem ar standarta terapiju nebija izdevies panākt remisiju, un 1 pacientu ar pANCA pozitīvu vaskulītu. Slimības atsevišķās izpausmes (ausu, deguna, rīkles, ādas, locītavu simptomi) uzlabojās 60% pacientu. Uz acu, plaušu vai nieru bojājumu efekta nebija. Nevienam no pacientiem neizdevās panākt pilnīgu remisiju. Atkārtoti IGIV kursi nedeva labāku rezultātu par vienu IGIV kursu. Šo pētījumu rezultāti nav īsti pārliecinoši, jo bijis mazs pacientu skaits, viņi novēroti īsu laiku un saņēmuši arī citu terapiju, kas traucē novērtēt rezultātus. Nav izdevies pierādīt remisijas iestāšanos terapijas rezultātā, un tajos gadījumos, kad iestājusies remisija, nav zināms, cik ilgi tā turpinājusies. Pagaidām nevar ieteikt izmantot IGIV Vegenera granulomatozes ārstēšanai.

Ķirurģiska iejaukšanās
Vegenera granulomatoze ir daudzu dažādu bojājumu kopums, tādēļ nepieciešama dažādu specialitāšu ārstu kopdarbība. Tā, piemēram, Vegenera granulomatozes izraisītās subglotālās stenozes novēršana jāveic kompleksi, lai sasniegtu apmierinošu rezultātu. Plānojot ārstēšanu, ļoti svarīgi novērtēt, vai stenozes cēlonis ir aktīvs iekaisums, rētaudi vai abi procesi. Pirms ķirurģiskas iejaukšanās vai tai paralēli vienmēr jācenšas panākt iekaisuma nomierināšanos. Pacientiem ar izteiktu subglotālo stenozi var būt nepieciešama pagaidu vai pastāvīga traheostoma. Trahejas caurejamības atjaunošanas procesā var būt noderīga sašaurinātās vietas manuāla dilatācija, ja nav iekaisuma pazīmju, un steroīdu injekcijas bojājuma vietā. Ja šādā veidā neizdodas uzlabot trahejas funkciju, var būt nepieciešama operācija. Vegenera granulomatozes pacientiem ar subglotālu stenozi ar panākumiem izmanto laringotraheoplastikas operāciju. Pastāvot attiecīgām indikācijām, iespējams veikt arī mikrovaskulāru laringotraheālu rekonstrukciju.
Vegenera granulomatozes pacientiem var būt nepieciešama timpanostomas uzlikšana un drenāžas caurulīšu ievietošana sakarā ar hronisku vidusauss iekaisumu, skalošanas un drenāžas procedūras (maksillārie lodziņi, Koldvela-Lika procedūra) sakarā ar sinusītu un pastāvīgu vai recidivējošu infekciju, acu operācija sakarā ar orbitālu pseidotumoru vai nazolakrimālā kanāla obstrukciju. Neatliekama ķirurģiska iejaukšanās mēdz būt nepieciešama smagas plaušu asiņošanas un gastrointestinālā vaskulīta gadījumā. Neatkarīgi no tā, vai paredzēta ķirurģiska procedūra vai operācija, jāveic intensīva medikamentoza terapija, lai likvidētu aktīvo iekaisumu un pasargātu pacientu no izteiktu bojājumu veidošanās nākotnē.
Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju parasti ir sekmīga nieres transplantācija, ja tās laikā recipientam ir stabila remisija. Atsevišķos gadījumos novērota glomerulonefrīta attīstība arī transplantētajā nierē.

MIKROSKOPISKAIS POLIANGIĪTS

Mikroskopisko poliangiītu kā atsevišķu nozoloģiju pirmo reizi 1948.gadā aprakstīja Davson ar līdzautoriem. Viņi to izdalīja kā nodozā poliarterīta apakšgrupu, kurai raksturīgs segmentāls nekrotizējošs glomerulonefrīts. Amerikas reimatologu biedrības (ACR) klasifikācijas shēmā mikroskopiskais poliangiīts nav ietverts, un vairums gadījumu, jādomā, pieskaitīti poliarterītam vai, retāk, Vegenera granulomatozei. Saskaņā ar Čepelhillas kritērijiem mikroskopiskais poliangiīts tiek definēts kā sīko asinsvadu (kapilāru, venulu, arteriolu) nekrotizējošs vaskulīts ar atsevišķiem vai bez imūndepozītiem. Mikroskopiskais poliangiīts bieži noris ar nekrotizējošu glomerulonefrītu un plaušu kapilarītu. Dažkārt mikroskopisko poliangiītu sauc par mikroskopisko poliarterītu, tomēr priekšroka dodama terminam “mikroskopiskais poliangiīts”, jo tas pasvītro starp šiem sindromiem pastāvošo atšķirību.

Klīniskā aina

Galvenās mikroskopiskā poliangiīta klīniskās izpausmes un to biežumi, kas aprēķināti pēc četru klīniku novērojumu datiem, parādīti tabulā. Tajā uzskatāmi redzams, ka mikroskopiskais poliangiīts skar daudzus orgānus. Ar šo slimību nedaudz biežāk slimo vīrieši: pacientu vidū vīriešu un sieviešu attiecība ir no 1:1 līdz 1,8:1. Parasti slimība sākas pēc 40 vai 50 gadu vecuma, taču tā sastopama jebkurā vecumā – no agrīnas bērnības līdz lielam vecumam. Slimība var sākties ārkārtīgi akūti ar ātri progresējošu glomerulonefrītu un plaušu asiņošanu, izpaužoties kā pulmonāli renālais sindroms. Dažkārt slimības sākums ir ļoti lēns, kad vairāku gadu garumā periodiski parādās vispārēji simptomi, purpura, viegli izteikts nefrīts, reizēm arī asiņu spļaušanas epizodes.

TABULA. Mikroskopiskā poliangiīta klīniskās izpausmes
Klīniskā izpausme Biežums (%)*
Vispārējie simptomi 76-79
Drudzis 50-72
Nieru bojājums 100
Artralģijas 28-65
Purpura 40-44
Plaušu slimība (hemorāģija, infiltrāti, izsvīdums) 50
Neiroloģisks bojājums (centrāls, perifērs) 28
Ausu, deguna, rīkles process 30
*Procentuālā daļa no 150 novērotiem pacientiem.

Nieru bojājums
Visos plašākos klīniskos novērojumos konstatēts nieru bojājums, kas apliecina šīs manifestācijas biežumu. Protams, iespējams mikroskopiskais poliangiīts arī bez nieru bojājuma, taču tā ir reta parādība. Nieru slimības gaita var būt dažāda, tomēr pēc nefrologu novērojumiem, bieži sastopama ātri progresējošas norises forma. Pēc vairāku pētījumu datiem, no 25 līdz 45% visu pacientu bija nepieciešama dialīze. Mikroskopiskajam poliangiītam raksturīgs nekrotizējošs glomerulonefrīts. Tā tipiskās pazīmes ir segmentāla nekroze, ekstrakapilāra proliferācija, pie tam nav vai mazizteikta endokapilāra proliferācija, imūnhistoloģiski nav vai atsevišķi imūndepozīti, elektronmikroskopiski nav vai nedaudzi blīvi depozīti. Šis nieru bojājums būtiski atšķiras no glomerulonefrīta, ko izraisa imūnkompleksi, un no slimības, ko izraisa antivielas pret glomerulu bazālo membrānu; bet tas nav diferencējams no Vegenera granulomatozes izraisīta nieru bojājuma vai idiopātiskā ātri progresējošā ekstrakapilārā glomerulonefrīta.

Plaušu bojājums
Mikroskopiskais poliangiīts bieži rada plaušu bojājumu, – to novēro vairāk nekā pusei pacientu. Vissmagākā izpausmes forma ir difūza alveolāra hemorāģija, kas dažādās pacientu grupās novērota 12-29% gadījumu. Tā var manifestēties no vieglas dispnojas un anēmijas bez asiņu spļaušanas līdz masīvai hemorāģijai un asiņošanai ar dziļu hipoksiju, bet sākums gandrīz visos gadījumos ir akūts. Difūzas alveolāras hemorāģijas rentgenoloģiskās pazīmes ir nespecifiskas: redzama perēkļaina vai difūza alveolāra infiltrācija. Diagnozi palīdz noteikt tas, ka alveolārais infiltrāts ir pacientam bez sirds mazspējas un infekcijas klātbūtnes, tomēr šo stāvokļu diferencēšana akūti saslimušam pacientam var sagādāt grūtības. Ja pacients skaidri neatspļauj asinis, vēl nenozīmē, ka nav gaidāma acīm redzama, pat masīva difūza alveolāra hemorāģija; līdz 1/3 pacientu asiņošanas var nebūt.
Mikroskopiskā poliangiīta izraisītais plaušu bojājums var izpausties arī kā intersticiāla fibroze, kas veidojas pēc atkārtotām difūzas alveolāras hemorāģijas epizodēm. Tas parasti notiek pēc ļoti daudzām epizodēm gadiem ilgā slimības gaitā.
Plaušu bojājuma raksturīgākā histopatoloģiskā iezīme ir plaušu kapilarīts. Alveolārā interstīcija destrukcijas rezultātā tiek pārrauti kapilāri un plaušu alveolās iekļūst eritrocīti. Alveolu sienas tiek iestieptas un uztūkst, rezultātā iestājas to fibrinoīda nekroze. Raksturīga izteikta neitrofilu infiltrācija alveolu sienās, nereti vienlaikus ar leikocitoklāziju. Plaušu imūnhistoloģiskā aina ir tāda pati kā nierēs, imūndepozītus parasti neatrod. Bez tam var konstatēt kapilāru trombozes, II tipa epitēlijšūnu hiperplāziju un limfoplazmatisku infiltrāciju.
Šādu klīnisko un histoloģisko ainu iespējams novērot vairāku slimību gadījumos, visbiežāk Vegenera granulomatozes, sistēmas lupus erythematosus un izolētas difūzas alveolāras hemorāģijas pacientiem. Ja difūza alveolāra hemorāģija rodas kā izolēta slimības forma, tad tā var būt saistīta ar MPO-ANCA, gan arī būt bez MPO-ANCA.

Citas izpausmes
Pārējās klīniskās izpausmes ir tādas pašas kādas novēro citu ar ANCA saistīto sīko asinsvadu vaskulītu un klasiskā nodozā poliarterīta gadījumā. Parasti ir artralģija, mialģija un drudzis (sk.tabulā). Bieži ir arī ādas bojājums, kas pārsvarā manifestējas kā palpējama purpura. Perifēru neiropātiju novēro tikai nelielai slimnieku daļai: tā ir retāka slimības izpausme nekā citu ar ANCA saistīto sindromu gadījumā. Ausu, deguna vai rīkles bojājums ir reta parādība, un tādā gadījumā nopietni jāapsver, vai pacientam patiesībā nav Vegenera granulomatoze, kas netiek diagnosticēta tādēļ, ka biopsijā nav ievērotas granulomas vai neveiksmīgi izvēlēts biopsijas materiāls.

Diagnoze

Mikroskopiskā poliangiīta diagnozi nereti ir grūti noteikt, jo tā klīniskās izpausmes un norises intensitāte mēdz būt ļoti dažāda. Par mikroskopisko poliangiītu jādomā tad, ja pacientam ar palpējamu purpuru ir sistēmiska vaskulīta vispārējie simptomi, kā nezināmas izcelsmes drudzis, un daudzu orgānu (sevišķi nieru un plaušu) bojājums. Plaušu un nieru sindroma gadījumā mikroskopiskais poliangiīts ir viena no svarīgām diferenciāldiagnozēm līdz ar Vegenera granulomatozi, sistēmas lupus erythematosus un nieru slimību, ko izraisa antivielas pret glomerulu bazālo membrānu.
Lai gan mikroskopiskā poliangiīta diagnozi iespējams uzstādīt pēc klīniskajiem un laboratoriskajiem datiem, tomēr ieteicams to verificēt histoloģiski. Visinformatīvākā ir biopsija no ādas, nierēm vai plaušām. Mikroskopiskajam poliangiītam specifiskas histopatoloģiskās ainas nav nevienā no orgāniem. Tomēr pulmonāls kapilarīts, nekrotizējošs glomerulonefrīts ar retiem imūndepozītiem vai leikocitoklastisks ādas vaskulīts apstiprina diagnozi, ja pacientam ir atbilstoša klīniskā aina un izslēgtas citas diagnozes. Kā jau minēts, 60-85% pacientu atrodamas MPO-ANCA, bet daži pacienti var būt PR3-ANCA pozitīvi. Mikroskopiskā poliangiīta diagnozes noteikšana, balstoties tikai uz pozitīvu MPO-ANCA atradi, pacientam ar nepārliecinošu klīniku ir ļoti riskanta paredzamās agresīvās terapijas dēļ.

Diferenciāldiagnoze

Mikroskopiskā poliangiīta un klasiskā poliarterīta diferenciāldiagnoze nereti balstās uz nieru bojājuma veidu, kuram piemīt būtiskas atšķirības. Nodozais poliarterīts neskar glomerulus, tipisks ir process ekstraglomerulāros asinsvados (t.i., vaskulāra nefropātija). Klasiskā poliarterīta gadījumā nemēdz būt plaušu process un plaušu hemorāģija praktiski nekad nav sastopama. Turklāt poliarterītam raksturīga hipertensija un perifēra neiropātija. Laboratoriski nodozais poliarterīts reti ir PR3-ANCA vai MPO-ANCA pozitīvs, bet mikroskopiskais poliangiīts reti ir saistīts ar B hepatītu. Angiogrāfijā nodozā poliarterīta pacientiem bieži redzamas mikroaneirismas, kas mikroskopiskā poliangiīta gadījumā ir reta atrade.
Diferencēšana no Vegenera granulomatozes mēdz būt sarežģīta, jo ne vienmēr tās gadījumā izdodas atrast granulomas. Dominējošs augšējo elpceļu bojājums vai PR3-ANCA liek domāt par Vegenera granulomatozi, jo šāda atrade nav tipiska, kaut nav izslēgta mikroskopiskā poliangiīta gadījumā.

Terapija

Mikroskopiskā poliangiīta terapija balstās uz tādiem pašiem principiem kā Vegenera granulomatozes terapija. Vairums autoru ir vienisprātis, ka smaga nieru vai plaušu procesa gadījumā indicēta kombinēta terapija ar lielām glikokortikoīdu devām un ciklofosfamīdu. Pagaidām nav pietiekami daudz novērojumu, lai spriestu par aferēzes efektivitāti pacientiem ar izteiktu nieru bojājumu. Daži autori ziņo par pozitīvu pieredzi ar IGIV injekcijām.
Neatkarīgi no terapijas veida, mikroskopiskā poliangiīta gadījumā ir augsts procesa paasināšanās risks, sevišķi devu reducēšanas procesā vai pēc terapijas beigām. Pacienti rūpīgi jānovēro dinamikā, bieži kontrolējot klīniskos simptomus un nieru darbību, tostarp urīna sedimentu.

CHURG-STRAUSS SINDROMS

Šo sindromu pirmo reizi definēja 1951.gadā Churg un Strauss. Pēc tam Churg-Strauss sindroma apraksti vairākkārt mainījušies, tomēr pamatā to vienmēr raksturo trīs histopatoloģiskās pazīmes: nekrotizējošs vaskulīts, eozinofilu infiltrācija un ekstravaskulāras granulomas.
Visas trīs pazīmes vienlaikus ir reti sastopamas, tādēļ uz tām vien balstīt diagnozi parasti nevar. 1984.gadā Lanham ar līdzautoriem ieteica diagnostiku balstīt uz klīnisko un patoloģisko atradi, izmantojot trīs kritērijus. Tie ir: astma, eozinofili > 1500 /ml un sistēmas vaskulīts divos vai vairāk orgānos. 1994.gadā Čepelhillas konferencē šī slimība definēta kā plaušu eozinofils un granulomatozs iekaisums un nekrotizējošs vaskulīts vidēja kalibra asinsvados saistībā ar astmu un eozinofiliju. Katrs no šīs definīcijas komponentiem (histopatoloģija, eozinofilija asinīs un audos, astma) palīdz noteikt diagnozi, taču neviens no tiem nav specifisks Churg-Strauss sindromam un diemžēl ne vienmēr sastopami visi komponenti. Vairumā gadījumu diagnoze ir skaidra, tomēr dažkārt nākas runāt par daļēju jeb nepilnu Churg-Strauss sindromu.

Patoģenēze

Churg-Strauss sindroma etioloģija nav zināma, tomēr skaidrs, ka tā saistīta ar alerģiju un atopiskiem stāvokļiem. Līdz 70% pacientu anamnēzē ir alerģisks rinīts, nereti ar deguna polipozi; bieži novērota saistība ar astmu, kas parasti sākusies pieaugušā vecumā. Sindroma galvenās sastāvdaļas ir eozinofilija perifērās asinīs un eozinofilija audos, vairumam pacientu ir paaugstināts IgE līmenis. Saistību ar alerģiju apliecina arī klīniskie ziņojumi par leikotriēna II tipa receptoru antagonista zafirlukasta lietošanu un Churg-Strauss sindromam līdzīga stāvokļa attīstīšanos, lai gan tieša sakarība starp šo preparātu un vaskulītu nav pierādīta.
Daudzas klīniskās un patoloģiskās pazīmes Churg-Strauss sindromam ir tādas pašas kā citiem ar ANCA saistītiem sīko asinsvadu vaskulītiem, tādēļ, jādomā, ANCA var būt etiopatoģenētiska nozīme šī sindroma attīstībā. Tomēr Churg-Strauss sindromam nav tik izteikta saistība ar ANCA kā tas ir mikroskopiskā poliangiīta un Vegenera granulomatozes gadījumos.

Klīniskā aina

Vispārējās iezīmes
Daļa autoru slimības norisē izšķir trīs konkrētas fāzes. Prodroma fāzē dominē alerģiskie simptomi. Alerģisks rinīts un astma var pieturēties 3-7 gadus, iekams parādās vaskulīta simptomi. Sākoties vaskulīta fāzei, astma nereti piepeši aprimst.
Prodroma fāzē iespējama arī eozinofilu infiltrācija audos, kas pacientam izpaužas kā eozinofila pneimonija (Leflera sindroms) vai eozinofils gastroenterīts. Šiem pacientiem mēdz būt izteikti vispārējie simptomi un ievērojama eozinofilija perifērās asinīs, tad šo stadiju grūti atšķirt no vaskulīta sākuma, kas iespējams vienīgi histoloģiski. Turpmāk attīstās vaskulīta fāze un klīniskā aina ir atkarīga no tā, kādi orgāni tiek iesaistīti. Beidzot vaskulīta fāze aprimst un klīniskajā ainā sāk dominēt alerģiskā slimība.
Zināms, ka ne vienmēr slimība iziet šādas secīgas fāzes, un pacientam slimība var izpausties tikai ar vienu vai divām no minētajām manifestācijām.

Plaušu bojājums
Plaušu infiltrāti var veidoties kā prodroma fāzē, tā vaskulīta fāzē, un tie ir nespecifiski. Rentgenoloģiskā aina var būt dažāda, iespējama lobāra, intersticiāla vai nodulāra infiltrācija. Pa lielākai daļai RTG aina strauji mainās. Šķidrums pleiras dobumā vienā no pētījumiem novērots 27% pacientu, raksturīgi, ka tajā bija daudz eozinofilu. Smaga komplikācija ir plaušu asiņošana, un tā var rasties kā ar, tā bez vienlaicīga nieru bojājuma.

Nervu sistēma
Perifērās nervu sistēmas bojājums nereti klīniskajā ainā ir dominējošais, tas novērots lielākajai daļai pacientu (vienā pētījumā – 62%). Iespējamie varianti ir multipls mononeirīts, simetriska polineiropātija vai asimetriska polineiropātija. Retāk novērota kraniāla neiropātija. CNS bojājuma parasti nav, tas mēdz parādīties slimības vēlākās stadijās.
Perifērās nervu sistēmas iesaistīšanās ir tik raksturīga, ka ikvienā gadījumā, kad astmas pacientam parādās neiroloģiski simptomi, jādiferencē Churg-Strauss sindroms.

Nieru bojājums
Churg-Strauss sindroma gadījumā nieres tiek iesaistītas retāk nekā mikroskopiskā poliangiīta un Vegenera granulomatozes gadījumos. Ja tās tiek skartas, tad nieru bojājums tomēr reti kļūst par nāves iemeslu. Nieru patoloģijai ir tādas pašas iezīmes kā citu ar ANCA saistīto slimību gadījumā (t.i., nekrotizējošs ekstrakapilārs glomerulonefrīts ar retiem imūndepozītiem). Zīmīga Churg-Strauss sindroma īpatnība ir tieksme iesaistīt apakšējos urīnceļus, ieskaitot prostatu. Aktīvi norisoša Churg-Strauss sindroma ietvaros esam novērojuši ļoti augstus prostatas specifiskā antigēna (PSA) skaitļus, kas normalizējas efektīvas terapijas gaitā. Apakšējo urīnceļu iesaistīšanās procesā var izraisīt obstrukciju.

Citi orgāni
Churg-Strauss sindroma gadījumā var būt skarti dažādi orgāni, tostarp āda, sirds, skeleta muskuļi, locītavas, acis un gastrointestinālais trakts. Ādas bojājums nereti rada diferenciāldiagnostiskas grūtības, jo Churg-Strauss tipa granulomas sastopamas arī citu patoloģiju gadījumā. Gandrīz pusei pacientu novēro palpējamu purpuru, tās histopatoloģiskā aina var būt nespecifiska. Retāk atrod iekaisuma mezgliņus ar tipiskām histopatoloģiskām pazīmēm – nekrotizējošu vaskulītu, eozinofilu infiltrāciju un ekstravaskulārām granulomām. Gastrointestinālā trakta bojājums var parādīties pirms vaskulīta fāzes vai arī norisēt tai līdztekus. Bieži simptomi ir caureja, sāpes vēderā un asiņošana. Tāpat kā klasiskā poliarterīta gadījumā vēdera simptomi var būt dominējošie. Autopsijā bieži atrod sirds bojājumu, kas ir viens no stāvokļa smagumu un mirstību noteicošiem faktoriem. Visbiežākā atrade ir granulomatozi mezgliņi epikardā, kas var izraisīt ventrikulu disfunkciju un sastrēguma sirds mazspēju. Iespējams arī koronārs arterīts. Bez tam aprakstīti visdažādākie iespējamie acu bojājuma veidi: konjunktivīts, episklerīts, panuveīts un radzenes marginālas ulcerācijas.

Patoloģija

Churg-Strauss sindroma patoloģiskās pazīmes ir trīs: nekrotizējošs vaskulīts, eozinofilu infiltrācija audos un ekstravaskulāras granulomas. Ne vienmēr izdodas atrast visas šīs pazīmes, kas atkarīgs no tā, kādā slimības fāzē paņemti audi un cik veiksmīgi izvēlēta biopsijas vieta. Sīko asinsvadu nekrotizējošs vaskulīts, ko pavada audu infiltrācija ar eozinofiliem, nav specifisks Churg-Strauss sindromam, to novēro arī Vegenera granulomatozes un nodozā poliarterīta gadījumā. Pilnīgi attīstījusies ekstravaskulārā Churg-Strauss granuloma ir ļoti specifiska šim sindromam. Tai raksturīga eozinofilu serde, ar ko tā atšķiras no bazofilās granulomas. Diemžēl šo bazofilo granulomu arī apzīmē par Churg-Strauss granulomu un to atrod daudzu citu slimību gadījumos.

Laboratoriskie dati

Slimības prodromālajā fāzē pacientiem ar rinītu vai astmu bieži atrod izteiktu perifēru eozinofiliju, kas pārsniedz 1500 /ml3. Aprakstīti atsevišķi gadījumi bez ievērojamas eozinofilijas asinīs, bet ar izteiktu eozinofiliju audos. Starp eozinofiliju un slimības aktivitāti nav ciešas korelācijas. Sākot terapiju ar glikokortikoīdiem, eozinofilija parasti strauji samazinās.
Atsevišķos pētījumos ANCA novērotas līdz 70% pacientu, tomēr izmeklēto pacientu skaits bijis mazs. Vairumā gadījumu konstatēto ANCA bija MPO-ANCA. Negatīvs tests uz ANCA neizslēdz Churg-Strauss sindroma diagnozi, ja tai ir pietiekams pamats.

Diagnoze un diferenciāldiagnoze

Churg-Strauss sindroma diagnozi var noteikt pacientam, kuram ir alerģisks rinīts, pieaugušā vecumā sākusies astma un konstatēts nekrotizējošs vaskulīts ar eozinofiliju. Specifiska nozīme ir ekstravaskulārām granulomām, taču diagnozi var noteikt arī bez šīs pazīmes. Visinformatīvākā ir biopsija no nervaudiem un muskuļiem, ja pastāv to bojājuma pazīmes.
Diferencēšana no Vegenera granulomatozes, mikroskopiskā poliangiīta un klasiskā nodozā poliarterīta parasti nesagādā grūtības (sk.tabulu). Nevienai no šīm slimībām nav raksturīga izteikta perifēra eozinofilija, lai gan šis moments nereti netiek pietiekami novērtēts. Tas tā izveidojies tādēļ, ka agrākos gados, aprakstot Vegenera granulomatozi, šai slimnieku grupā iekļauti arī nediagnosticēti Churg-Strauss sindroma gadījumi. Mikroaneirismas atrod gan nodozā poliarterīta, gan Churg-Strauss sindroma gadījumos, tādēļ pēc tām nevar šīs slimības diferencēt. Astma nemēdz būt ne poliarterīta, ne glomerulonefrīta pacientiem.

TABULA. Ar ANCA saistīto vaskulītu diferenciāldiagnostiskās pazīmes
WG Mikroskop. poliangiīts PAN CSS Komentāri
Plaušu infiltrāti vai mezgliņi +++ ++ – +++ Astma un eozinofilija pie CSS
Alveolāra hemorāģija ++ ++ – +
Glomerulonefrīts +++ +++ – ++ Progresējoša nieru mazspēja; nav raksturīga CSS
Augšējo elpceļu slimība +++ + + ++ ADR bojājums parasti liecina par WG
Āda/ purpura + +++ – ++
Perifērā nervu sistēma ++ + ++ +++ Bieži dominējoša iezīme pie CSS
CNS + + + ++
Saīsinājumi: CSS – Churg-Strauss sindroms; ADR – ausu, deguna, rīkles; WG – Vegenera granulomatoze

Churg-Strauss sindromu dažkārt ir grūti diferencēt no eozinofilās infiltratīvās slimības. Akūtā eozinofilā pneimonija (Leflera sindroms) un hroniskā eozinofilā pneimonija noris bez ekstrapulmonālām manifestācijām. Turpretim hipereozinofilā sindroma gadījumā mēdz būt eozinofila infiltrācija daudzos orgānos, un reizēm rodas grūtības to atšķirt no Churg-Strauss sindroma. Tomēr hipereozinofilā sindroma gadījumā nav īsta vaskulīta un eozinofilu skaits ir daudz lielāks, – tas var pārsniegt 100 000 /mm3.

Prognoze un terapija

Daļa autoru uzskata, ka Churg-Strauss sindroma prognoze ir tāda pati kā nodozā poliarterīta gadījumā, tomēr viņu vērtējumam ir vairāki mīnusi. Paši autori atzīst, ka lielākās novērotās grupās kļūdaini bija iekļauti arī pacienti ar poliarterīta mikroskopisko un klasisko formu, kam par iemeslu ir tas, ka mikroskopiskais poliangiīts tika atsevišķi izdalīts vēlāk. Citu pētnieku novērtējumā Churg-Strauss sindromam ir labdabīgāka norise. Šo pretrunu izdevies novērst Guillevin ar kolēģiem, kuri pierādīja, ka pacientiem ar Churg-Strauss sindromu tāpat kā poliarterīta gadījumā prognoze ir atkarīga no slimības smaguma, ko var viegli noteikt klīniski. Novērots, ka 5 gadus izdzīvo 78,9% pacientu. Par sliktu prognozi liecina pieci faktori: azotēmija (kreatinīna līmenis asinīs >1,58 mg/dl), proteinūrija (>1 g/d), gastrointestinālā trakta bojājums, kardiomiopātija un CNS iesaistīšanās. Šo faktoru esamība paaugstina letāla iznākuma relatīvo risku. Vislabākā prognoze ir pacientiem, kuriem nav šo komplikāciju un slimība aprobežojas ar muskuļu un nervu bojājumu.
Pētījumu par terapiju nav daudz, tomēr novērojumi liecina, ka gan glikokortikoīdi vien, gan glikokortikoīdi kombinācijā ar ciklofosfamīdu ir efektīvi Churg-Strauss sindroma ārstēšanā. Ņemot vērā šos datus, kā arī Guillevin un kolēģu datus par slimības prognozi, ir pamats pacientus ar ierobežotu slimību ārstēt tikai ar glikokortikoīdiem, bet kombinētu terapiju izvēlēties tajos gadījumos, kad slimības norise tieši apdraud pacienta dzīvību vai slimība skar dzīvībai svarīgus orgānus. Terapijas principi ir tādi paši kā Vegenera granulomatozes gadījumā.

Poliarterīts un tam līdzīgie sindromi

NODOZAIS POLIARTERĪTS

Polyarteritis nodosa (PAN) ir vidēja kalibra artēriju nekrotizējošs vaskulīts. Imūndepozītu ir maz vai to nav, tests uz ANCA ir negatīvs.
Priekšstats par PAN ir ievērojami mainījies. Daudzus gadus pie PAN pieskaitīja lielāko daļu ģeneralizēto vaskulītu, bet, padziļinoties mūsu zināšanām, PAN definīcija kļuvusi šaurāka. Tas, ko agrāk sauca par “PAN, kas pievienojies reimatoīdajam artrītam”, tagad tiek saukts par reimatoīdo vaskulītu, un vairumā gadījumu “PAN ar plaušu bojājumu” tagad apzīmē par Churg-Strauss sindromu.
Tomēr visbūtiskākās pārmaiņas mūsu izpratnē par vaskulītiem ienesa novērojums, ka pacientiem ar mikroskopisko PAN ir antineitrofilas citoplazmatiskas antivielas pret mieloperoksidāzi. Šī slimība ir daudz biežāk sastopama nekā klasiskais vidēja kalibra artēriju PAN, un pēc abu šo slimību atdiferencēšanas PAN mūsdienīgā interpretācijā kļuvis par retu slimību. Pēc mūsu pieredzes, tikai 5% no visiem sistēmisko vaskulītu gadījumiem ir PAN, un tas sastopams vairākas reizes retāk par Vegenera granulomatozi, lai gan patiesais PAN biežums nav zināms.
Ar klasisko PAN slimo jebkura vecuma cilvēki, ieskaitot bērnus, taču visbiežāk slimība sākas pēc 50 vai 60 gadu vecuma. Vairums autoru novērojuši, ka vīriešu un sieviešu pacientu attiecība ir apmēram 2:1. Lai gan ziņots par gadījumiem, kad poliarterīts sācies pēc infekcijas, vakcinācijas, smaga vidusauss iekaisuma, narkotiku, sevišķi amfetamīnu, lietošanas, pa lielākai daļai cēlonis nav zināms. Jādomā, ka ziņojumos minētā saistība varētu būt nejauša sakritība vai PAN jau bijis pirms tam.
Slimība var sākties piepeši un norisēt zibenīgi, tomēr tipiskā gadījumā pacientam vairākas nedēļas vai mēnešus novērojami sistēmiski simptomi – drudzis, sāpes vēderā, krišanās svarā un artralģijas. Uz šāda fona var pēkšņi iestāties zarnu ishēmija, pirksta gangrēna, ādas ishēmiskas čūlas, nieres vai kāda cita liela orgāna infarkts vai piepešs jušanas zudums vairāku nervu zonā (mononeuritis multiplex). Tabulā parādīts PAN izpausmju aptuvenais biežums, kuru pamatā ir attiecīgā apvidus ishēmija.

TABULA. PAN klīniskās manifestācijas
Klīniskā izpausme Biežums (%)
Muskuļu sāpes vai vājums 69
Krišanās svarā 67
Mononeuritis multiplex 42
Polineiropātija 36
Azotēmija 40
Hipertensija 37
Sāpes sēkliniekos 29
Ādas čūlas vai infarkti 27
Livedo reticularis 25

Patoloģija

PAN noris segmentāri – apvidi ar izteiktu nekrozi un iekaisumu mainās ar neskartiem asinsvadiem. Raksturīga tieksme uz aneirismu veidošanos, sevišķi mezenteriālajos asinsvados. No citiem orgāniem biežāk tiek skartas nieres, perifērie nervi un sirds. Pastāv izteikta korelācija starp fibrinoīdo nekrozi un neitrofilu daudzumu asinsvada sienā un apkārtējos audos.
Tā kā slimība skar asinsvadus nevienmērīgi, mēdz būt problemātiski iegūt diagnostiski vērtīgu biopsiju. Ja pacientam ir purpura, diagnostiska ir ādas biopsija, vienīgi jāpaņem pietiekams audu daudzums. Punkcijas biopsijā var būt tikai hemorāģija un nespecifisks iekaisums. Pacientiem bez īpaši lokalizējamas atrades, kuriem ļoti iespējams PAN, parasti veic “aklu” muskuļa biopsiju, lai gan pusei no tiem, kuriem vēlāk izrādās PAN, biopsijas dati ir negatīvi.
Diagnostiski vispārliecinošākā atrade ir multiplas aneirismas mezenteriālā arteriogrāfijā. Pacientiem ar izteiktām sāpēm vēderā tā ir izvēles diagnostiskā procedūra.
Vispopulārākā biopsijas vieta PAN verifikācijai ir ikru nervs (n.suralis). Pacientiem ar neiropātiju, sevišķi tad, ja traucēta pārvade pa n.suralis, tā biopsija vairāk nekā 80% gadījumu dod apstiprinošu rezultātu. No citiem apvidiem, kurus reizēm izvēlas biopsijai, jāmin sēklinieks, sevišķi tad, ja tas ir sāpīgs vai palpējams piebriedums, un nieres.
Laboratoriskā atrade nodozā poliarterīta gadījumā ir nespecifiska. Parasti ir anēmija un leikocitoze, gandrīz visiem pacientiem ir palielināts ESĀ. Var būt viegli izteiktas aknu disfunkcijas pazīmes – paaugstināts alkāliskās fosfatāzes līmenis. Specifisku noviržu seroloģiskos testos nav, ANCA nekonstatē.

Orgānu bojājums

Ādas bojājums rodas līdz 1/3 pacientu. Visbiežāk tā ir palpējama purpura, dažreiz ar ulcerāciju. Parastākā lokalizācija ir pirkstos, ap potītēm un pretibiālā apvidū. Smagos gadījumos redzama izteikta pirkstu cianoze, ko izraisa ishēmija. Nereti redzami sīki asinsizplūdumi un livedo reticularis.
Hipertensija sakarā ar nieru artēriju bojājumu novērojama apmēram 1/3 gadījumu, un daļā gadījumu hipertensija ir smaga. Hipertensijas pirmreizēja rašanās pacientam ar tādiem vispārējiem simptomiem kā drudzis, krišanās svarā un sāpes locītavās uzskatāma par vaskulīta, it īpaši PAN raksturīgu pazīmi.
Mononeuritis multiplex ir termins, ar ko apzīmē attīstošos plašu neiropātiju, kas aptver lielos kustību un jušanas nervus. Skartā nerva funkciju zudums mēdz būt piepešs, lai gan daudzi pacienti norāda, ka jau pirms tam jutuši parestēzijas un attiecīgā apvidus vājumu. Visbiežāk tiek bojāts n.peroneus, n.medianus, n.ulnaris un n.suralis. Bojājumu izraisa ishēmija, dažreiz – infarkts. Nervu bojājumi progresē asimetriski vairāku dienu un nedēļu laikā, izraisot stabilus funkciju traucējumus. Retāk novērojama lēni progresējoša sensora neiropātija “zeķu un cimdu” veidā.
Sāpes vēderā sakarā ar mezenteriālu vaskulītu parasti ir trulas un pastāvīgas, tās mēdz pastiprināt ēšana. Daļai pacientu ir klasiska mezenteriālās ishēmijas klīnika – pacients izvairās ēst un strauji novājē. Mezenteriāls infarkts un zarnu perforācija nav biežas, bet ir katastrofālas izpausmes.
Aknu bojājumu bieži konstatē autopsijā, bet klīniski tas parasti neizpaužas. Dažreiz pacientiem ir apendikulāri simptomi vai žultsceļu process, parasti holecistīts. Novērota arī liesas ruptūra asinsvadu aneirismu ruptūras rezultātā.
Sēkliniekos lokalizēts process autopsijā novērojams bieži, daļai pacientu tas izpaužas ar sāpēm sēkliniekos. Aprakstīti gadījumi, kad PAN atklāta pēc prostatas audu biopsijas datiem, kas izdarīta sakarā ar prostatas hipertrofiju vai prostatītu.
Nieru process parasti manifestējas tikai ar hipertensiju, nereti ir arī viegla vai mērena azotēmija. Glomerulīta nav, urīna analīzē parādās vienīgi mērena proteinūrija un mērena hematūrija, vai arī sediments ir pilnīgi normāls. Tomēr dažkārt mēdz rasties pēkšņas sāpes sānos sakarā ar nieres infarktu vai intrarenālas aneirismas spontānu ruptūru, kas ir dzīvībai draudīgas situācijas.
Muskuļu un kaulu simptomi PAN gadījumā ir absolūti nespecifiski – plašas artralģijas un mialģijas. Locītavu sāpes parasti ir ļoti stipras un locītavu funkcijas ierobežojošas, lai gan īsts artrīts ir reta parādība.

Norise

Ja PAN neārstē, tas praktiski vienmēr beidzas ar nāvi. Tagad, kad mainās vaskulītu definīcijas, parādās jauni seroloģiskie testi un visi pacienti tiek ārstēti, slimības dabiskā norise patiesībā nav zināma. Tomēr, slimību neārstējot, lielākā pacientu daļa ar vislielāko varbūtību nomirtu 1-2 gadu laikā.

Terapija

Kaut dažkārt sastopami pacienti ar ierobežotu slimību, kuru var stabilizēt ar minimālu terapiju, tomēr iekšējo orgānu bojājuma risks ir liels, tādēļ gandrīz visiem pacientiem, kuriem apstiprināta diagnoze, nepieciešama agresīva terapija. Tās pamatā ir prednizons devā 1 mg/kg dienā, ko dala vairākām ieņemšanas reizēm, un vairumā gadījumu arī papildu līdzeklis, parasti – citotoksisks preparāts.
Prednizona deva jāsaglabā nemainīga līdz brīdim, kad pacients kļuvis klīniski stabils un nav nekādu aktīvas slimības pazīmju. Steroīdu reducēšanas metode var būt dažāda, bet mēs pieturamies pie tabulā norādītā režīma.

TABULA. Prednizona terapija PAN pacientiem
Slimības kontrole (4-8 nedēļas) Prednizons 1 mg/kg/d dalītās devās
Konsolidācija (1 mēnesis) Pakāpeniska pāreja uz 1 reizi dienā devā 1 mg/kg/d
Strauja reducēšana (1-2 mēneši) Reducēšana par 5-10 mg ik pēc 2-4 nedēļām, rūpīgi sekojot stāvoklim, līdz devai 15-20 mg dienā
Lēna reducēšana (1-2 mēneši) Devas reducēšana par 1-2 ½ mg/d ik pēc 1-2 nedēļām, pastāvīgi sekojot stāvoklim

Lai gan vienota viedokļa nav, tomēr praktiski visi reimatologi izšķiras kortikosteroīdiem pievienot otru līdzekli gadījumos, ja slimība skar svarīgus orgānus vai aktivitātes nomākšanai nepieciešama pārāk liela prednizona deva. Guillevine ar līdzstrādniekiem aprakstījuši piecus prognostiskus faktorus, kas norāda uz augstu mirstību, tādēļ tos uzskata par indikācijām imūnsupresīva līdzekļa pievienošanai terapijā. Šie faktori ir: proteinūrija > 1 g dienā, azotēmija, kardiomiopātija, gastrointestinālā trakta iesaistīšanās procesā un CNS bojājums. Ja nav neviena no šiem faktoriem, mirstība 5 gados ir 12%. Ja ir divi vai vairāk faktoru, 5 gadu laikā mirst 46% pacientu. Fauci un līdzstrādnieki NVI izvēlas ciklofosfamīdu, arī daudzi citi ārsti uzskata PAN diagnozi par indikāciju ciklofosfamīda terapijai. Ciklofosfamīdam alternatīvi līdzekļi ir hlorambucils, azatioprīns, metotreksāts, dapsons, ciklosporīns, plazmas apmaiņa u.c.
Alkilējošie līdzekļi iedarbojas ātri, un tos uzskata par izvēles preparātiem pacientiem ar slimības smagu norisi. Visbiežāk tiek lietots ciklofosfamīds, lai gan tikpat efektīvs ir hlorambucils. Abiem preparātiem piemīt onkogēnas īpašības; ciklofosfamīds pārsvarā rada urīnpūšļa vēža risku, kamēr hlorambucils biežāk izraisa sekundāru leikēmiju.
Izvēloties ciklofosfamīdu, parastā deva ir 2 mg/kg, dažkārt īsu laiku tiek lietotas devas līdz 4 mg/kg. Reiz sākta terapija ar šādu preparātu, vairums reimatologu 1-2 gadus turpina balstterapiju ar alkilējošu preparātu. Alternatīva iespēja ir intermitējošas iv ciklofosfamīda injekcijas, parasti 10-15 mg/kg mēnesī, kas ir mazāk toksisks un tikpat efektīvs terapijas veids.
Metilprednizolona ievadīšanu vēnā lielās devās – līdz 1 g dienā – reizēm izmanto zibenīgi norisoša vaskulīta gadījumos.
Tabulā salīdzināti daži no PAN ārstēšanā lietotiem līdzekļiem.

TABULA. PAN ārstēšana
Medikaments Deva Komentārs
Prednizona tabletes 1 mg/kg/d Pamatterapija
Metilprednizolons 1 g/d 3-5 dienas Izmanto fulminantas norises gadījumā
Ciklofosfamīds 2-4 mg/kg/d per os Ja skarti svarīgi orgāni vai neizdodas reducēt steroīdus
Ciklofosfamīds 10-15 mg/kg mēn. iv Alternatīva perorālai terapijai, mazāk toksiska
Hlorambucils 0,1 mg/kg/d Alternatīva ciklofosfamīdam
Azatioprīns 2-4 mg/kg/d Mazāk toksisks par ciklofosfamīdu, var būt arī mazāk efektīvs
Metotreksāts 15-25 mg per os ned. Mazāk efektīvs, bet bieži lieto pēc tam, kad 1-2 gadus saņemti spēcīgāki līdzekļi
Plazmaferēze Nav pierādīta efektivitāte
IVIG Efektīvs parvovīrusa B19 izraisīta vaskulīta gadījumā; var būt noderīgs arī citos gadījumos
Monoklonālās antivielas Maz datu
Interferons alfa Izmanto B hepatīta izraisīta sekundāra vaskulīta gadījumā
Imūnadsorbcija Pētāma metode

Prognoze

Tik retai slimībai, kuras kritēriji ir ievērojami mainījušies un kurai nav savas standarta terapijas, noteikt prognozi ir grūti. Izmantojot kombinētu terapiju ar prednizonu un alkilējošu līdzekli, ap 80% pacientu izdzīvo, pie tam vairumam no viņiem iestājas ilgstoša remisija. Parastā taktika klasiskā PAN gadījumā ir 1-2 mēnešus saglabāt prednizona devu 1 mg/kg dienā un pēc tam lēnām 4-6 mēnešu laikā devu pakāpeniski reducēt. Daļa autoru praktizē pāreju uz steroīdu lietošanu pārdienās; citi turpina ordinēt reizi dienā.
Pirmie 6 terapijas mēneši ir kritiskais periods, kura laikā rūpīgi jāseko medikamentu toksiskiem efektiem un slimības paasinājuma pazīmēm. Vairums reimatologu ne retāk kā reizi mēnesī kontrolē asins ainu, urīna analīzi, seruma bioķīmiju un ESĀ.
Mērķis ir panākt, lai 6.mēneša beigās vai ap to laiku pacientam, lietojot mazu devu steroīdu, vai bez steroīdiem saglabātos remisija (bez aktivitātes pazīmēm). Parasti pacienti veselu gadu turpina saņemt ciklofosfamīdu, pēc tam 3-6 mēnešu laikā deva tiek samazināta līdz pilnīgai ciklofosfamīda atcelšanai.

ĀDAS NODOZAIS POLIARTERĪTS

Ādas (jeb norobežoto) PAN novēro nelielai daļai pacientu, kuriem ir slimības izpausmes ādā ar tipiskām histopatoloģiskām pazīmēm, bet nav sistēmiskas slimības simptomu. Viņiem, tātad, nav ne drudža un krišanās svarā, ne iekšējo orgānu bojājuma pazīmju. Dažos ādas PAN gadījumos novērota saistība ar streptokoku infekciju, bet vairumā gadījumu etioloģija nav zināma. Ar PAN ādas formu slimo visu vecumu cilvēki, ieskaitot bērnus, tomēr visbiežāk slimība sākas pēc 30 gadu vecuma.

Patoloģija

Bioptātā var konstatēt nekrotizējošu vaskulītu ar transmurālu iekaisumu
sīkajās un vidēja kalibra artērijās. Tāpat kā sistēmiskā poliarterīta gadījumā arī ādas PAN definīcija pēdējos gados ir mainījusies, tādēļ daudzi literatūrā aprakstītie gadījumi tagad pieskaitāmi pie hipersensitīvā angiīta, mikroskopiskā PAN vai citām nozoloģijām.

Klīniskā aina

Tipiskā gadījumā pacientam uz apakšstilbiem parādās liels skaits jutīgu zemādas mezgliņu, nereti atsevišķi ādas bojājumi arī citās vietās. Lielākie mezgliņi var nekrotizēties un veidojas sāpīgas čūliņas. Bez tam mezgliņi parādās arī uz rokām, gluteusiem, ķermeņa, reizēm – galvas un kakla apvidū. Parasti veidojas mezgliņu grupas un ik pēc pāris dienām pievienojas jauni mezgliņi. Ja pacientu neārstē, mezgliņi saglabājas no 1 līdz 6 mēnešiem, dažreiz – gadiem ilgi. Bieži redzams livedo reticularis. Lielākā daļa pacientu sūdzas par sāpēm locītavās, sevišķi ādas bojājumam tuvajās locvītavās. Tomēr sinovīta nav un nav arī citu objektīvu locītavu bojājuma pazīmju.

Diagnoze

Laboratoriskās analīzes ir normālas, izņemot nedaudz palielinātu ESĀ un reizēm – nelielu leikocitozi. Dažos gadījumos novērotas pozitīvas ANCA, tomēr pagaidām nav pētījumu datu par to, vai šīs antivielas neliecina, ka šiem pacientiem ar laiku attīstīsies mikroskopiskais PAN.

Terapija un norise

Akūtie ādas bojājumi parasti labi reaģē uz kortikosteroīdiem, lai gan var būt nepieciešamas vidējas vai pat lielas devas. Šī iemesla dēļ, kā arī tādēļ, ka slimībai gadiem ilgi ir tieksme periodiski uzliesmot, tās ārstēšanai ar nevienādiem panākumiem tiek izmantoti dažādi citi preparāti – pretiekaisuma līdzekļi, sulfapiridīns, metotreksāts, dapsons, venozais imūnglobulīns un tamoksifēns.

Prognoze visumā ir laba, kaut gan sāpīgās čūliņas periodiski ierobežo darbspēju. Tomēr vairumam pacientu slimība daudzus gadus periodiski atkal uzliesmo, tādēļ viņiem ir grūti panest šo slimību un samierināties ar ārstēšanas režīmu. Retumis pacientiem ar ādas PAN attīstās sistēmas PAN simptomi, un tas var notikt pat pēc daudziem gadiem.

TAKAJASU ARTERĪTS

Takajasu arterīts ir lielo artēriju granulomatozs iekaisums, ar ko pārsvarā slimo bērni un jaunas sievietes. Šī slimība pazīstama arī ar citiem nosaukumiem – bezpulsa slimība, aortas loka arterīts, nespecifiskais aortoarterīts u.c.

Epidemioloģija

Šīs slimības biežums un izplatība nav precīzi zināma. Plašāki novērojumi veikti Japānā, Indijā, Ķīnā un Meksikā. Minesotas štata Olmstedas apgabalā izplatība balto vidū tiek lēsta ap 2,6 gadījumiem uz 1 miljonu iedzīvotāju gadā. Vairums saslimušo bija vecuma grupā no 10 līdz 30 gadiem, sieviešu skaita attiecība pret vīriešu skaitu bija apmēram 4:1.

Patoģenēze

Literatūrā Takajasu arterīts tiek saistīts ar dažādām – spirohētu, baktēriju, mikobaktēriju vai vīrusu – ierosinātām infekcijām. Tomēr nav iegūti pārliecinoši pierādījumi, ka infekciju ierosinātājiem būtu patoģenētiska nozīme. Reizēm novērotā Takajasu arterīta saistība ar tādām slimībām kā juvenilais reimatoīdais artrīts, pieaugušo Stilla slimība, sistēmas sarkanā vilkēde, nodozā eritēma, zarnu iekaisuma slimība un sarkoidoze liek domāt par tās autoimūnu ģenēzi. Pacientiem konstatētas dažāda veida antivielas, arī antivielas pret endotēlija šūnām, taču šo antivielu loma slimības izcelsmē vēl arvien nav skaidra, ja tām vispār ir kāda nozīme.
Arī ģenētisko pētījumu dati ir pretrunīgi. Agrākos Japānā veiktos pētījumos novērota sakarība ar HLA-Bw52, sevišķi pacientiem ar sirds mazspēju. Ziemeļamerikā veiktos pētījumos slimības saistība ar HLA-Bw52 neapstiprinājās, un jaunākā pētījumā Japānā konstatēta saistība ar HLA-DR2. Aprakstīta cirkulējošo CD4 šūnu skaita palielināšanās līdztekus CD8 šūnu un B šūnu skaita samazinājumam, kas interpretēts kā T šūnu regulācijas traucējums.

Patoloģija

Slimības sākotnējās pazīmes ir granulomatozs iekaisums skarto artēriju adventīcijā un ārējos slāņos, kas pakāpeniski progresē līdz panarterītam. Histoloģiski redzama infiltrācija ar limfocītiem, plazmas šūnām, histiocītiem, multinukleārām milzšūnām un dažreiz arī polimorfonukleāriem leikocītiem. Slimībai progresējot, sabtūk asinsvadu struktūra, arī iekšējā un ārējā elastīgās plāksnītes. Procesa gaitā sabiezē intima un tajā attīstās rētaudi, rezultātā bieži veidojas tromboze. Bez tam artēriju sienu novājinātās vietās, sevišķi aortā, izveidojas aneirismas, kas var atslāņoties.
Slimība skar aortas visas daļas un lielās artērijas, kas atiet no aortas. Ja iesaistīta aorta, tā parasti tiek bojāta vietām un vietām saglabājas intakta, lai gan iespējams visas aortas difūzs bojājums. Tā kā bojāti ļoti svarīgi asinsvadi, pacientiem var rasties insulti, augšējo ekstremitāšu claudicatio, miokarda infarkts, nieru artērijas stenozes izraisīta hipertensija, mezenteriāla ishēmija. Bieži procesā iesaistās aortālais vārstulis: aptuveni 1/3 pacientu autopsijā atrod deformētas vārstuļa viras un paplašinātu vārstuļa gredzenu. Bez aortas un tās zariem process ap 10% gadījumu izplatās arī uz plaušu asinsvadiem, lai gan klīniski tas nereti neizpaužas.

Klīniskā aina

Klīnisko ainu veido konkrēto asinsvadu bojājuma simptomi un dažādi nespecifiski vispārējie simptomi. Pēc NVI apkopotiem datiem, no specifiskiem vaskulāriem bojājumiem visbiežāk novēro augšējo ekstremitāšu claudicatio, hipertensiju, sāpes miegartēriju apvidū, reiboni un redzes traucējumus.
Vairāk nekā puse pacientu sūdzas par muskuļu-kaulu sindromu, tostarp par sāpēm krūškurvja sienā, sāpēm dažādās locītavās un mialģijām. Vispārējie simptomi, to skaitā savārgums, drudzis, krišanās svarā un svīšana naktīs, novērota 43% pacientu.
Slimība var sākties ar vispārējiem simtomiem, un līdz vaskulāro komplikāciju izpausmei mēdz paiet vairākas nedēļas vai mēneši. Takajasu slimība dažreiz izpaužas tikai ar drudzi, savārgumu un novājēšanu.
Pacienti ļoti rūpīgi jāizmeklē klīniski. 1/3 gadījumu izdodas izklausīt troksni virs sašaurinājuma vietas, sevišķi a.subclavia apvidū, virs miegartērijām un vēdera auskultācijā. Biežs simptoms ir pulsa trūkums vai pavājināts pulss uz vienas vai vairākām lielām artērijām, kā a.radialis vai a.brachialis. Nereti konstatē par 30 mm Hg lielāku asins spiediena diferenci starp rokām. Posturāls reibonis vai ģībonis liecina par procesu a.vertebralis, bet hipertensija (konstatē ap 1/3 gadījumu) – par a.renalis bojājumu, retāk par aortas stenozi virs nieru artēriju līmeņa.
Lai gan pacientiem mēdz būt stipras sāpes locītavās, sinovīts ir mazizteikts, turklāt konstatējams tikai aptuveni pusei pacientu ar sāpēm locītavās. Reizēm redzamas nodozai eritēmai līdzīgas pārmaiņas. Takajasu aprakstīto ishēmisko retinopātiju tagad novēro reti. Slimībai progresējot, bieži priekšplānā izvirzās kardiālie simptomi –aortālā insuficience, koronāro artēriju slimība. Jebkurā slimības posmā, procesā iesaistoties plaušu artērijai, var iestāties masīva asiņu spļaušana.

Laboratoriskie dati

Laboratoriskie dati ir nespecifiski. Bieži ir hroniskai slimībai raksturīgā anēmija un viegla leikocitoze. Pēc NVI novērojumiem, 72% pacientu bija palielināts ESĀ, un pat remisijas fāzē ESĀ normalizējās tikai 56% pacientu. Tādēļ ESĀ nav piemērots rādītājs sekošanai pacienta stāvoklim. Aktīva iekaisuma stadijā bieži konstatē hipoalbuminēmiju un hipergammaglobulinēmiju.

Diagnoze

Pareizas diagnozes atslēga ir pamatotas aizdomas par šo slimību. Ja gados jaunam cilvēkam iestājas liela ishēmiska epizode – insults, miokarda infarkts vai mezenteriāla ishēmija – tad vienmēr jādomā par Takajasu arterītu. Tas pats attiecas uz arteriālas hipertensijas rašanos jaunam cilvēkam, sevišķi tad, ja ir arī kādi vispārēji simptomi.
Diagnozi parasti apstiprina arteriogrāfija: visbiežāk bojāts aortas loks un tā zari, lai gan dažreiz process sākas vēdera aortā, nieru artērijās vai iegurņa artērijās. Pati stenozētā vieta ir gluda un sašaurinājums ir pakāpenisks un garš. Tipiski, ka stenoze sākas asinsvada pašā sākumā vai nedaudz virs atiešanas vietas no aortas.
Takajasu arterīts jādiferencē no citiem vaskulītiem, sevišķi no milzšūnu (temporālā) arterīta gados vecākiem cilvēkiem. Līdzīgs aortas bojājums iespējams Kogana sindroma, kā arī recidivējoša polihondrīta gadījumā. Takajasu arterītam līdzīgu klīniku reizēm dod fibromuskulārā displāzija, spondiloartropātijas, ateroskleroze un vēdera aortas neirofibromatoze.
Papildus angiogrāfijai diagnostisku informāciju var dot magnētiskās rezonanses angiogrāfija, kas ļauj vizualizēt iekaisuma vietas asinsvada sienā. Atsevišķos gadījumos svarīgu informāciju sniedz scintigrāfija ar galliju, kompjūtertomogrāfiska angiogrāfija un ultrasonogrāfija.

Terapija un norise

Terapija ar glikokortikoīdiem, galvenokārt prednizonu, efektīvi novērš sistēmiskos simptomus un nereti pavājina arī ishēmiskos simptomus. Daudzi pacienti atzīmē sāpju pavājināšanos jau tad, kad vēl nav manāma terapijas ietekme uz pulsu un asins spiedienu. Parasti lietotā deva ir 60 mg prednizona dienā jeb 1 mg/kg/d. Pacients turpina saņemt lielu devu tikmēr, kamēr panākta stabila uzlabošanās, un tad devu pakāpeniski reducē. Daži autori iesaka turpināt pastāvīgi lietot nelielu devu, tomēr nav pierādīts, ka šāda balstterapija būtu efektīva.
Bez tam tiek izmantoti dažādi citi medikamenti, lai pastiprinātu glikokortikoīdu efektu, vai tajos gadījumos, kad slimība nepadodas glikokortikoīdu terapijai. Tie ir: ciklofosfamīds, metotreksāts, mikofenilāta mofetils, ciklosporīns u.c. No tiem visplašāk tiek lietots metotreksāts, kas ļauj reducēt glikokortikoīdu terapiju, neizraisot slimības paasināšanos. Svarīgi ir intensīvi ārstēt hipertensiju, tai pašā laikā vērīgi jāseko nieru funkcijai, jo slimība parasti skar abas nieru artērijas un dažkārt rada arī pašas aortas oklūziju.
Tipiskā gadījumā slimībai tās sākumā ir aktivitātes periods, kuram vēlāk mēdz sekot paasinājumi vēlākos gados. Ar laiku bojājumi, kas no sākuma reaģējuši uz kortikosteroīdiem, arvien progresē, radot izteiktas stenozes, tādēļ kļūst nepieciešamas asinsvadu šuntēšanas operācijas. No NVI novērotajiem 60 pacientiem 30 tika operēti un viņiem pavisam tika veiktas 79 šuntēšanas operācijas. Visbiežāk tika operētas miegartērijas, zematslēgas artērijas, iegurņa un ciskas artērijas, nieru artērijas un vainagartērijas. Lielākās novēroto pacientu grupās bija arī pacienti, kuriem bija nepieciešama aortālā vārstuļa protezēšana un aortas rekonstrukcija maisveida vai atslāņojošas aneirismas dēļ.
Pateicoties medikamentozai un aktīvai ķirurģiskai terapijai, mirstība ir strauji samazinājusies. Plaši novērojumi Ziemeļamerikā un Āzijā liecina, ka vairāk nekā 90% pacientu tagad dzīvo ilgāk par 10 gadiem.

KOGANA SINDROMS

Kogana sindroms ir reta slimība: kopš 1945.gadā Kogans to aprakstīja, tā diagnosticēta dažiem simtiem pacientu. Sindromu veido intersticiāls keratīts, audiovestibulāri simptomi un vairumā gadījumu sistēmiski simptomi. Pa lielākai daļai slimo gados jauni cilvēki; vienā no pētījumiem novērots, ka saslimšanas vidējais vecums ir 25 gadi.

Klīniskā aina

Slimības pirmās izpausmes parasti ir acu vai audiovestibulārie simptomi, pie tam vairāk nekā 75% pacientu pirmo 4 mēnešu laikā attīstās kā acu, tā ausu komplikācijas. Klasiskā Kogana sindroma gadījumā, kurā acu bojājums izpaužas ar intersticiālu keratītu, sistēmas vaskulīts attīstās reti; citas sistēmiskās manifestācijas, sevišķi aortīts ar aneirismu veidošanos vai aortālu insuficienci, novērojams ap 10% pacientu.
Biežāk aortas bojājums un citas sistēmiskas manifestācijas pievienojas atipiskajam Kogana sindromam, kad intersticiālā keratīta vietā ir cita veida acu bojājums. Tas var būt episklerīts, sklerīts, irīts, uveīts vai horioretinīts, retos gadījumos novērots arī n.opticus neirīts.
Acu simptomi parasti sākas ar fotofobiju, acu apsārtumu un lokālu kairinājumu. Pēkšņi iestājas audiovestibulārie simptomi – daļējs vai pilnīgs dzirdes zudums, reibonis un ataksija. Vestibulārie simptomi parasti ar laiku pavājinās, bet dzirdes zudums gandrīz vienmēr saglabājas.
Apmēram pusei no pacientiem ir sistēmiskas slimības pazīmes – krišanās svarā, drudzis, limfadenopātija, hepatosplenomegālija un izsitumi. Kogana sindroma vissmagākā forma noris ar aortītu, kura dēļ veidojas aneirismas un aortāla insuficience. Šī slimības forma ir biežākais nāves cēlonis pacientiem ar Kogana sindromu. Process aortā var sākties vairākus mēnešus un pat gadus pēc sindroma oftalmoloģiskām un audiovestibulārām izpausmēm. Retumis pacientiem attīstās difūzs vaskulīts, ieskaitot purpuru un ādas nekrozes.

Patoloģija

Aortas un citu asinsvadu bojājumam raksturīga gan akūta, gan hroniska iekaisuma klātbūtne, pie tam visizteiktākais iekaisums parasti ir iekšējās elastīgās plāksnītes apvidū. Var būt milzšūnas saturošas granulomas, bet pārsvarā redzamas dažādas šūnas – neitrofili, eozinofili, mononukleāras šūnas – un fibroze.

Diagnoze

Kogana sindroma diagnoze nosakāma vienīgi klīniski, jo tai nav raksturīgu seroloģisku un histoloģisku pazīmju. Slimības aktīvajā fāzē vairumā gadījumu ir leikocitoze, anēmija, trombocitoze un palielināts ESĀ. Pacientiem ar aortītu aortogrāfijā redzams aortas sākumdaļas paplašinājums un aortāla insuficience. Aprakstīti gadījumi, kad atklātas antivielas pret endotēlija šūnām un pret mieloperoksidāzi, taču to diagnostiskā nozīme nav skaidra.

Terapija un norise

Nekādi prospektīvi pētījumi par šīs retās slimības ārstēšanu nav veikti. Intersticiālo keratītu ārstē ar kortikosteroīdu lokālu aplikāciju. Vispārpieņemts akūtos audiovestibulāros simptomus ārstēt ar lielām kortikosteroīdu devām. Efekts iestājas ātri vai efekta vispār nav, tādēļ 2-4 nedēļu laikā kļūst skaidrs, vai indicēta ilgstoša terapija. Vaskulīta gadījumā izvēlas lielas kortikosteroīdu devas kombinācijā ar citotoksisku līdzekli – metotreksātu vai ciklosporīnu.
Slimība var norisēt dažādi. Dažiem pacientiem slimība aprobežojas tikai ar vienu epizodi. Tomēr vairumā gadījumu slimība noris mēnešiem vai gadiem ar paasinājumu un remisiju miju. Praktiski visiem pacientiem saglabājas mazākas vai lielākas pakāpes dzirdes zudums, un gandrīz puse pacientu pilnīgi zaudē dzirdi. Daļai pacientu nepieciešama aortālā vārstuļa protezēšana un aortas rekonstruktīva operācija aneirismu dēļ.

IZOLĒTS CENTRĀLĀS NERVU SISTĒMAS ANGIĪTS

Granulomatozs angiīts, kas skar tikai centrālo nervu sistēmu, ir reta slimība. Tas novērots kā bērniem, tā pieaugušiem, tomēr vairums pacientu bijuši 40-60 gadu veci. Nedaudz biežāk slimo vīrieši.

Patoloģija

Tipiska pazīme ir granulomatozs iekaisums smadzeņu mīksto apvalku arteriolās un sīkajās vēnās, lai gan var būt skartas arī citas CNS struktūras. Granulomas atrod ne vienmēr, dažkārt redzama tikai nekroze un limfocītu vai dažādu šūnu infiltrācija. Bieži sastopama tromboze, kas daudzos gadījumos nosaka klīniskās izpausmes. Cerebrospinālajā šķidrumā parasti ir nedaudz palielināts olbaltumvielu daudzums un fagocitoze.

Klīniskā aina

Slimība var sākties pēkšņi vai, biežāk, – pamazām, ar 1-3 mēnešu laikā pakāpeniski pieaugošiem simptomiem. Visbiežākais simptoms ir galvas sāpes, parasti tās ir spēcīgas un mēdz saistīties ar sliktu dūšu un vemšanu. Jau slimības agrīnā stadijā iestājas apjukums (kas var būt intermitējošs), demence, miegainība un koma. Bez tam var rasties perēkļbojājuma simptomi, kā kraniālas neiropātijas, insultam līdzīgi sindromi un cerebrāla hemorāģija. Dažos gadījumos slimība izplatās arī uz muguras smadzenēm, tad var iestāties paraplēģija. 10-30% pacientu novēro krampjus.

Diagnoze

Diagnozi var apstiprināt tikai smadzeņu mīksto apvalku biopsija, ja histoloģiski konstatē granulomatozu vaskulītu. Angiogrāfiskās pazīmes ir nespecifiskas, tomēr diezgan raksturīgas. Visbiežāk redzamas multiplu artēriju stenozes un oklūzijas, lai gan iespējami arī asinsvadu paplašinājumi ar atsevišķu aneirismu veidošanos. Tomēr diagnozes noteikšana tikai pēc angiogrāfijas datiem ir diezgan riskanta, jo līdzīgas pazīmes var būt daudzu citu slimību gadījumos. Jādiferencē smagas pakāpes hipertensija, cerebrālā amiloīdā angiopātija, migrēna, sistēmas vaskulīts, reimatiska slimība, medikamentoza vaskulopātija (sevišķi fenilpropanolamīna inducēta vaskulopātija), infekcijas (it īpaši sifiliss), maligna neoplāzija (ieskaitot CNS limfomu) un trombotiski stāvokļi.

Terapija un norise

Ja diagnoze ir droša, tad terapija ir tāda pati kā PAN gadījumā – ciklofosfamīds un kortikosteroīdi. Pēc terapijas sākšanas slimība tālāk var norisēt dažādi, bet visbiežāk tā ir smaga.
Kā atzīmē Calabrese ar līdzautoriem, tad labdabīga slimības norise ir pacientiem ar akūtu fokālu bojājumu, kas diagnosticēts tikai angiogrāfiski. Autori šajos gadījumos iesaka īsu kortikosteroīdu kursu un kalcija kanālu blokatoru, izvairoties dot vazokonstriktīvus līdzekļus.

MILZŠŪNU ARTERĪTS UN REIMATISKĀ POLIMIALĢIJA

Starp milzšūnu arterītu un reimatisko polimialģiju pastāv cieša saistība, lai gan tās raksturs nav īsti zināms. Abas slimības sastopamas vienā un tajā pašā pacientu populācijā un nereti pacientiem ir abas slimības. Daudzi pētnieki uzskata, ka tās ir vienas un tās pašas slimības dažādas fāzes. Tā kā daudzi autori novērojuši milzšūnu arterīta un reimatiskās polimialģijas saistību, tad abas slimības tiek aprakstītas kopā šajā nodaļā.

Definīcijas

MILZŠŪNU ARTERĪTS

Milzšūnu arterītu sauc arī par temporālo arterītu, kraniālo arterītu vai granulomatozo arterītu. Gandrīz visi pacienti, kas ar to saslimst, ir vecāki par 50 gadiem. Iekaisums skar galvenokārt no aortas loka atejošo artēriju kraniālos zarus, bet tas var izplatīties arī plašāk.

REIMATISKĀ POLIMIALĢIJA

“Reimatiskā polimialģija” ir termins, ko ieteicis Barber, un ar to apzīmē klīnisko sindromu, kam raksturīgas sāpes ekstremitāšu proksimālajās daļās un ķermenī. Slimības definīcijā parasti ietvertas šādas pazīmes: sāpes un rīta stīvums, kas pieturas 30 minūtes vai ilgāk, divos vai trijos visbiežāk skartajos apvidos (plecu josla, gurnu josla un kakls) un ilgst 1 mēnesi vai ilgāk 50 gadus vecam vai vecākam cilvēkam plus sistēmiska reakcija – ESĀ lielāks par 40 vai 50 mm stundā pēc Vestergrēna. Dažkārt definīcijā ietver ātru reakciju uz mazām glikokortikoīdu devām, piemēram, 10 mg prednizona dienā. Ja pacients slimo ar kādu citu specifisku slimību, izņemot milzšūnu arterītu, proti, reimatoīdo artrītu, hronisku infekciju, polimiozītu vai malignu neoplazmu, tas izslēdz reimatiskās polimialģijas diagnozi.

Epidemioloģija

Milzšūnu arterīts Eiropā un ASV ir samērā bieži sastopama slimība. Statistiskie dati par ikgadējo saslimstību pieauguši no 0,49 līdz 27,3 uz 100 000 iedzīvotājiem 50 gadu vecumā un vecākiem. Minesotas štata Olmstedas apgabalā 42 gadu laikā diagnosticēti 125 milzšūnu arterīta gadījumi, kas vecuma grupā ³ 50 gadiem vidēji ir 17,8 gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem gadā, turklāt šajā vecuma grupā pacienti ar aktīvu slimību un slimību remisijas fāzē kopā bija 200 uz 100 000 iedzīvotājiem gadā. Šis pētījums turpinājās 42 gadus, un šajā periodā saslimstība bija pieaugusi no 6,2 uz 100 000 iedzīvotājiem gadā laikposmā no 1950. līdz 1959. gadam līdz 19,1 uz 100 000 iedzīvotājiem gadā laikposmā no 1985. līdz 1992. gadam, un šai laikā tā svārstījās, piecas reizes ar apmēram 7 gadu intervālu sasniedzot maksimālos skaitļus. Pieaugot pacientu vecumam, saslimstība palielinājās no 2,1 uz 100 000 iedzīvotājiem gadā 50-59 gadu vecuma grupā līdz 49 uz 100 000 iedzīvotājiem vecuma grupā ³ 70 gadiem. Tāds pats saslimstības pieaugums, palielinoties vecumam, konstatēts Skandināvijā veiktos pētījumos.
Autopsiju dati liecina, ka milzšūnu arterīts satopams biežāk nekā to klīniski diagnosticē. Izmeklējot deniņu artēriju un aortu, Östberg no 889 autopsijām 1,6% gadījumos atklāja arterītu.
Reimatiskā polimialģija kā primārs process ir mazāk pētīta, tomēr tā ir biežāk sastopama nekā milzšūnu arterīts. Minesotas štata Olmstedas apgabalā 22 gadu laikā – no 1970. līdz 1991. gadam – diagnosticēti 245 gadījumi, kas ir vidēji 52,5 gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem gadā vecuma grupā ³ 50 gadiem. Reimatiskās polimialģijas biežums (aktīva slimība plus slimība remisijas fāzē) 50 gadus vecu un vecāku cilvēku grupā bija ap 600 uz 100 000 iedzīvotājiem.

Etioloģija un patoģenēze

Izteiktas domas par dažādiem iespējamiem reimatiskās polimialģijas un milzšūnu arterīta cēloņiem, taču neviens no šiem cēloņiem nav pierādīts. Lai gan fakts, ka saslimstība ar milzšūnu arterītu un reimatisko polimialģiju pēc 50 gadu vecuma progresējoši pieaug, liek domāt, ka šīs slimības ir saistītas ar novecošanos, tomēr šīs parādības būtība nav skaidra. Par iespējamu ģenētisku predispozīciju liecina novērojumi par to, ka šīs slimības mēdz būt biežāk sastopamas noteiktās ģimenēs, kā arī cilvēkiem Ziemeļeiropā un cilvēkiem ASV, kuriem ir viena un tā pati etniskā izcelsme. Vairākos pētījumos konstatēts, ka HLA-DR4 pacientiem ar milzšūnu arterītu un reimatisko polimialģiju sastopams biežāk nekā tad, ja tā būtu tikai nejaušība. Gan milzšūnu arterīta, gan reimatiskās polimialģijas gadījumā HLA-DRB1 otrajā hipervariablajā apvidū pastāv secības polimorfisms, kas atbilst HLA-DR molekulas antigēnu saistošai spraugai. Šis fakts liecina, ka vienai un tai pašai antigēna saistīšanas norisei ir svarīga nozīme abu sindromu patoģenēzē, kā arī to, ka ar pašlaik zināmiem imūnģenētiskiem markeriem milzšūnu arterītu un reimatisko polimialģiju nav iespējams diferencēt.
Patoģenēzē iesaistās kā humorālās, tā celulārās imūnreakcijas. Tā kā milzšūnu arterīta pamatā ir granulomatozs process, to, acīm redzot, uztur celulāra imūnreakcija pret antigēniem artēriju sienas elastīgos audos vai to tuvumā. Novērots, ka asinsvadu bojājums rodas arī reimatiskās polimialģijas pacientiem. Gan milzšūnu arterīta, gan reimatiskās polimialģijas pacientiem deniņu artērijas bioptātos identificēta makrofāgu citokīniem specifiskas ziņotāj-RNS veidošanās in situ, kaut arī reimatiskās polimialģijas grupā histoloģiski nebija redzamas vaskulīta pazīmes. Milzšūnu arterīta pacientiem ņemtajos deniņu artērijas paraugos identificēts audu interleikīns-2 un interferons-g, ko izdalījušas uz asinsvadu bojājuma vietu rekrutētās T šūnas. Turpretim reimatiskās polimialģijas pacientiem biopsijas paraugos interleikīns-2 netika atrasts, tādēļ jādomā, ka no šī citokīna ir atkarīgs, vai attīstīsies manifests vaskulīts.
Milzšūnu arterīta pacientu serumā palielinātā daudzumā atrod endoteliālās leikocītu adhēzijas molekulas (ELAM-1) šķīstošo formu. Deniņu artērijas biopsijas paraugos uz intimas miofibroblastiem un bojājuma šūnām identificētas vēl citas adhēzijas molekulas. Šie dati liecina, ka adhēzijas molekulām ir nozīme leikocītu transportā uz vaskulārā bojājuma vietu un šūnu mijiedarbības veicināšanā, kuras rezultātā rodas granulomatozā reakcija.
Deniņu artērijas paraugos intracelulāri un pie iekšējās elastīgās plāksnītes var redzēt imūnglobulīnu un komplementa depozītus. Šie depozīti, iespējams, ir antivielas pret artērijas sienas antigēniem vai arī no asinīm izgulsnējušies imūnkompleksi. Milzšūnu arterīta pacientiem perifērajās asinīs konstatēts samazināts citotoksisko T supresoru šūnu skaits.
Reimatiskās polimialģijas un milzšūnu arterīta pacientiem konstatēta paaugstināta interleikīna-6 aktivitāte serumā, kas korelē ar slimības aktivitāti. Pacientiem, kas slimo ar milzšūnu arterītu, reimatisko polimialģiju vai abām šīm slimībām, aktīvas slimības laikā ir paaugstināts cirkulējošo imūnkompleksu līmenis. Imūnkompleksu koncentrācija korelē ar ESĀ un gamma globulīna līmeni, un pēc ārstēšanas vai iekaisuma norimšanas tā krītas līdz normālam līmenim.

Patoloģija

Milzšūnu arterīta gadījumā iekaisumu visbiežāk atrod artērijās, kuras atiet no aortas loka, taču procesā var būt iesaistīta gandrīz jebkura artērija un dažkārt arī vēnas. Parasti attīstās segmentāls jeb perēkļveidīgs iekaisums – iekaisušie apvidi mainās ar neskartiem apvidiem, taču iespējams arī lielas artērijas daļas difūzs iekaisums. Milzšūnu arterīta aktīvā fāzē mirušiem pacientiem visbiežāk smagi bojātas šādas artērijas: a.temporalis superficialis, a.vertebralis, a.ophthalmica un a.ciliaris posterior. Nedaudz retāk bija skartas a.carotis interna, a.carotis externa un a.centralis retinae. Pēc citu pētījumu datiem autopsijā visbiežāk konstatēts proksimālās un distālās aortas, iekšējās un ārējās miegartērijas, zematslēgas, augšdelma un abdominālo artēriju bojājums. Intrakraniālās artērijas procesā iesaistās reti. Atsevišķos gadījumos atkārtotu biopsiju vai autopsijas dati atklāja viegli izteiktu hronisku iekaisumu vēl tad, kad vairs nav bijis klīnisku simptomu.
Slimības agrīnā stadijā vai minimāli bojātos artēriju apvidos var redzēt limfocītu sakopojumus pie iekšējās vai ārējās elastīgās plāksnītes, vai adventīcijas. Parasti ir sabiezēta intima, tajā redzama izteikta šūnu infiltrācija. Vairāk skartos apvidos bojāti visi artērijas sienas slāņi. Redzami artērijas sienas nekrotiski apvidi (ietverot arī elastīgās plāksnītes) un granulomas, kuras satur multinukleāras histiocītiskas un svešķermeņa milzšūnas, histiocītus, limfocītus (pārsvarā T helperus) un nelielā daudzumā plazmas šūnas un fibroblastus. Iekaisuma šūnu izvietojumu artērijas sienā un to funkcijas aprakstījis Weyand ar līdzstrādniekiem. Var būt redzami eozinofili, bet polimorfonukleārie leikocīti ir reti sastopami. Aktīva iekaisuma vietās var veidoties tromboze; vēlāk šie apvidi parasti rekanalizējas. Iekaisuma process visvairāk izteikts medijas iekšējā daļā pie iekšējās elastīgās plāksnītes. Notiek elastīgo šķiedru fragmentācija un dezintegrācija vienlaikus ar milzšūnu akumulāciju. Tomēr visos apvidos milzšūnas nav redzamas, tādēļ diagnozes apstiprināšanai, ja atbilst citas pazīmes, to atrade nav nepieciešama. Retumis redz fibrinoīdu nekrozi kā pie nekrotizējoša arterīta. Jo lielāks arterīta skartā apvidus griezumu skaits tiek izmeklēts, jo lielāka varbūtība, ka tiks atrastas milzšūnas.
Reimatiskās polimialģijas gadījumā bez vaskulīta, ja tāds attīstījies, histoloģiski maz ko atrod. Aprakstīts granulomatozs miokardīts un hepatīts. Muskuļa biopsijā redzami normāli audi vai nespecifiska muskuļa II tipa atrofija. Diezgan bieži novērots limfocītisks sinovīts ceļa, sternoklavikulārās un pleca locītavās, kā arī sakroiliālās locītavās. Sinovīts (pa lielākai daļai subklīnisks) diagnosticēts kaulu skenogrammās, kurās 24 no 25 reimatiskās polimialģijas pacientiem bija redzama tehnēcija pastiprināta uzkrāšanās locītavās.

Klīniskā aina

Vidējais saslimšanas vecums ar milzšūnu arterītu un reimatisko polimialģiju ir ap 70 gadiem, svārstoties no aptuveni 50 gadiem līdz vairāk nekā 90 gadiem. Aprakstīti nedaudzi reimatiskās polimialģijas gadījumi arī jaunākiem pacientiem. Pacientu vidū ir apmēram divas reizes vairāk sieviešu nekā vīriešu.
Slimība var iesākties strauji vai pakāpeniski, tomēr vairumā gadījumu simptomi bijuši jau vairākas nedēļas vai mēnešus pirms diagnozes apstiprināšanas. Lielākai daļai pacientu izteikti vispārējie simptomi – nespēks, ēstgribas zudums un krišanās svarā. Tie parasti ir agrīni simptomi vai pat slimības pirmie sākuma simptomi.

MILZŠŪNU ARTERĪTS

Lielākai daļai milzšūnu arterīta pacientu agrāk vai vēlāk slimības gaitā izpaužas konkrēto artēriju bojājuma radītie simptomi. Tomēr slimības sākuma simptomi ir ļoti variabli. 100 pacientiem ar milzšūnu arterītu novērotie klīniskie simptomi apkopoti tabulā.

TABULA. Milzšūnu arterīts: 100 pacientiem konstatētie simptomi
Atrade Skaits
Dzimums (siev./ vīr.) 69 / 31
Klīnisko izpausmju ilgums līdz dg noteikšanai (mēnešos)* 7 (1-48)
Sākums (pakāpenisks/ piepešs) 64 / 36
Novājēšana vai anoreksija 50
Savārgums, nespēks vai vājums 40
Drudzis 42
Reimatiskā polimialģija 39
Citas muskuļu un locītavu sāpes 30
Sinovīts 15
Ar artērijām saistīti simptomi 83
Galvas sāpes 68
Acu simptomi:
pārejoši 16
neatgriezeniski 14
Žokļa claudicatio 45
Rīšanas claudicatio vai disfāgija 8
Mēles claudicatio 6
Locekļu claudicatio 4
Artēriju bojājuma izpausmes 66
Artēriju sāpīgums 27
Pavājināta deniņu artēriju pulsācija 46
Eritematozas, mezglainas vai pietūkušas galvaskausa artērijas 23
Trokšņi uz lielām artērijām 21
Pavājināta lielo artēriju pulsācija 7
Oftalmoloģiski simptomi 20
Redzes zudums 14
Oftalmoskopiskas pazīmes 18
Ekstraokulāro muskuļu vājums 2
Reino fenomens 3
Centrālās nervu sistēmas patoloģija 15
Kakla sāpes 9
*Vidēji un diapazons (iekavās).

Galvas sāpes ir visbiežāk sastopamais simptoms, – tās novēro 2/3 vai vairāk pacientu. Galvas sāpes parādās agri, un nereti tās ir slimības pirmā izpausme. Sāpes parasti ir spēcīgas, urbjošas vai griezīgas un lokalizējas galvas artēriju apvidū, taču var būt arī nenoteiktas. Pacientam var būt ļoti stipras galvas sāpes pat tad, kad kraniālās artērijas palpatori ir normālas, kā arī izzust, lai gan slimības aktivitāte nav zudusi.
Galvas virsas sāpīgums ir biežs simptoms, sevišķi pacientiem, kas cieš no galvas sāpēm. Sāpīgums parasti izteikts deniņu un pakauša artēriju apvidos, bet var arī būt difūzs. Jebkurā galvas vietā var būt sāpīgi punkti vai mezgliņi, kuros sāpīgums saglabājas vairākas dienas.
Acu simptomi sastopami bieži, tie ir – diplopija, ptoze un pārejošs vai neatgriezenisks, daļējs vai pilnīgs aklums. Redzes zudumu parasti rada redzes nerva ishēmija vai redzes ceļa (tractus opticus) sekundāra ishēmija sakarā ar a.ophthalmica zaru vai aa.ciliares posteriores arterītu, retāks cēlonis ir tīklenes arteriolu oklūzija. Retos gadījumos artēriju bojājuma rezultātā rodas galvas smadzeņu garozas pakauša daļas infarkts ar redzes zudumu. Iestājoties aklumam, no sākuma fundoskopijā redzams n.opticus ishēmisks neirīts – redzes nerva diska bālganums un tūska, izkaisīti vatesveidīgi plankumiņi un sīki asinsizplūdumi. Vēlāk iestājas redzes nerva atrofija.
Aklums var būt slimības pirmā izpausme, tomēr parasti tas rodas vēlāk – vairākas nedēļas vai mēnešus pēc citu simptomu parādīšanās. Redzes traucējumi no sākuma var periodiski mazināties un atkal pieaugt, bet galu galā iestājas aklums, kas parasti ir neatgriezenisks. Redzes zudums var būt vienā acī vai abās acīs. Gadījumos, kad redze zūd tikai vienā acī, 1-2 nedēļu laikā parasti iestājas arī otras acs aklums, ja nav sākta pacienta ārstēšana. Pacientiem bez redzes traucējumiem oftalmoskopiskā aina ir normāla.
Lielākajā daļā pētījumu aklums novērots 20% vai mazākam pacientu skaitam. Vienā no pētījumiem, kas aptvēra 245 pacientus, 34 (14%) pacientiem neatgriezeniski iestājās daļējs vai pilnīgs redzes zudums. 32 no šiem pacientiem redzes traucējumi attīstījās pirms glikokortikoīdu terapijas sākšanas. Tikai divos gadījumos redzes zudums radās pēc terapijas sākšanas. Terapijas laikā 3 no 32 pacientiem redze turpināja pasliktināties, bet 5 pacientiem redze uzlabojās. Pēc 5 gadu ilga novērošanas perioda tika secināts, ka varbūtība sākt zaudēt redzi pēc tam, kad sākta terapija, ir 1% un varbūtība, ka pasliktināsies jau pirms glikokortikoīdu terapijas sākuma bijušie redzes traucējumi, ir 13%.
Claudicatio intermittens rodas košanas muskuļos (žokļa claudicatio), ekstremitāšu muskuļos un dažkārt mēles muskuļos vai muskuļos, kuri iesaistīti rīšanas kustībā. Diskomfortu žokļa muskuļos pacienti visvairāk izjūt, sakošļājot gaļu, un tas var būt vairāk izteikts apakšžokļa vienā pusē. Atsevišķos gadījumos a.facialis iekaisuma dēļ rodas nevis muskuļu vājums, bet žokļa muskuļu spazmas. Sevišķi izteikts asinsvadu sašaurinājums retos gadījumos var izraisīt vienas ekstremitātes, galvas virsas vai mēles gangrēnu.
Neiroloģiska patoloģija attīstās ap 30% pacientu. Iespējami visdažādākie traucējumi, tomēr visbiežāk rodas neiropātijas un transitīvas ishēmiskas lēkmes vai insulti. No neiropātijām sastop kā mononeiropātijas, tā perifēras polineiropātijas, un tās var skart gan augšējās, gan apakšējās ekstremitātes. Tās, jādomā, attīstās sekundāri – sakarā ar nutritīvo artēriju bojājumu, tomēr to apstiprinošu histoloģisku datu ir maz. Hemiparēzi vai smadzeņu stumbra bojājumu izraisa a.carotis vai a.vertebrobasilaris sašaurinājums vai oklūzija.
Izteikti respiratoriskā trakta simptomi sastopami ap 10% pacientu. Iespējams klepus ar vai bez krēpām, kakla sāpes un aizsmakums. Ja šie simptomi ir ļoti izteikti vai parādās kā milzšūnu arterīta pirmā izpausme, tie var maldināt ārstu, liekot domāt par citu diagnozi, lai gan tos izraisa vaskulīts, radot attiecīgo audu ishēmiju vai pastiprinātu jutību pret kairinājumu.
Lielo artēriju iesaistīšanās procesā novērojama 10-15% gadījumu. Klīniskās pazīmes ir augšējo ekstremitāšu claudicatio, trokšņi uz a.carotis, a.subclavia, a.axillaris un a.brachialis, nepalpējams vai vājš pulss uz kakla vai rokām, Reino fenomens. Milzšūnu arterīta angiogrāfiskās pazīmes ir stenozes un oklūzijas artērijās ar gludām sienām, bez nelīdzenām pangām un ulcerācijām, bojātie apvidi mijas ar normāla kalibra vai paplašinātiem artēriju segmentiem, biežākā lokalizācija – miegartērijās, zematslēgas artērijās, paduses artērijās un augšdelma artērijās. Smagas vēlīnas milzšūnu arterīta komplikācijas ir krūšu aortas aneirismas un aortas atslāņošanās. Vienā 41 pacienta grupā novērots, ka no milzšūnu arterīta diagnozes noteikšanas līdz šīs komplikācijas atklāšanai paiet 7 gadi. Citā pētījumā konstatēts, ka krūšu aortas aneirismas pacientiem ar milzšūnu arterītu attīstās 17 reizes biežāk nekā cilvēkiem, kas ar šo slimību neslimo.
Stenokardija, sastrēguma sirds mazspēja vai miokarda infarkts sakarā ar koronāro arterītu rodas reti.
Nedaudz paaugstināta temperatūra ir ne mazāk kā pusei pacientu. Ap 15% pacientu slimība sākas ar “nezināmas izcelsmes drudzi”, kad temperatūra nereti pārsniedz 39 °C. Temperatūras celšanās periodi var būt saistīti ar drebuļiem. Temperatūras līkne ir neraksturīga un bez kādas likumsakarības.

REIMATISKĀ POLIMIALĢIJA

Tāpat kā milzšūnu arterīta gadījumā pacienti līdz reimatiskās polimialģijas attīstībai bijuši veseli. Vairāk nekā pusei pacientu ir vispārēji simptomi, kā nedaudz paaugstināta temperatūra un svarā krišanās, kas var būt slimības pirmās izpausmes. Izteikts drudzis ar temperatūras svecēm tomēr nav raksturīgs, ja vien līdztekus neattīstās milzšūnu arterīts.
Artralģijas un mialģijas var rasties piepeši vai var attīstīties pakāpeniski vairāku nedēļu vai mēnešu laikā. Savārgums, nespēks un depresija kopā ar sāpēm un stīvumu var pieturēties mēnešiem ilgi, kamēr tiek noteikta diagnoze. Pa lielākai daļai slimības sākumā rodas sāpes un stīvums plecu joslā, pārējos gadījumos pirmās tiek skartas gūžas vai kakla apvidus. Vispirms mēdz rasties diskomforts viena pleca vai gūžas apvidū, bet dažu nedēļu laikā pievienojas sūdzības par simetrisko apvidu, turklāt var būt sāpīga gandrīz visa locekļu proksimālā daļa, aksiālā muskulatūra un cīpslu piestiprināšanās vietas. Izteikts rīta stīvums un grūtības iekustēties pēc miera stāvokļa. Reimatoīdam artrītam raksturīgo rīta stīvumu pastiprina vismazākā kustība skarto apvidu locītavās. Smagākos gadījumos sāpes ir pastāvīgas. Lai gan kustības locītavās ir tās, kas provocē sāpes, pacienti tās izjūt drīzāk ekstremitāšu proksimālajās daļās nevis locītavās. Dažos gadījumos rodas sāpes un pietūkums distālās locītavās, pat difūza ekstremitātes distālās daļas tūska. Biežs simptoms ir sāpes naktīs, kas pamodina pacientu, ja viņš miegā pakustējies. Muskuļu spēks ir saglabāts, lai gan sāpes kustību laikā kavē muskuļu spēka novērtēšanu. Kustību izraisīto sāpju dēļ pacientam ir grūti piecelties no gultas vai izkāpt no vannas. Slimības vēlākās stadijās var attīstīties muskuļu atrofija un pleca locītavas kapsulas kontraktūra, ierobežojot kā pasīvās, tā aktīvās kustības.
Daudzi autori min sinovītu kā raksturīgu reimatiskās polimialģijas sindromu, un sinovīts neapšaubāmi ir pamatā daudzām šīs slimības izpausmēm. Rūpīgi izmeklējot pacientu, var atklāt ceļa, plaukstas un sternoklavikulāro locītavu sinovītu. Pleca un gūžas locītavas sedz masīvi muskuļi, tāpēc minimālu šķidruma daudzumu viegla sinovīta gadījumā nav iespējams izpalpēt. Sinovītu var atklāt, izdarot biopsiju, sinoviālā šķidruma analīzi, locītavu scintigrāfiju, magnētiskās rezonanses tomogrāfiju.

REIMATISKĀS POLIMIALĢIJAS UN MILZŠŪNU ARTERĪTA SAISTĪBA

Paulley un Hughes izteikuši domu, ka reimatiskās polimialģijas simptomi var būt arterīta izpausme, kurš ne vienmēr ir klīniski redzams. Vairākos milzšūnu arterīta pētījumos novērots, ka 40-60% pacientu ir reimatiskās polimialģijas simptomi, turklāt 20-40% pacientu slimība sākusies ar šo simptomu kompleksu. Savukārt reimatiskās polimialģijas pacientu grupās milzšūnu arterīts diagnosticēts no 0 līdz 80% gadījumu. Kādēļ novērots tik atšķirīgs milzšūnu arterīta biežums, nav skaidri zināms, tomēr daļēji to var izskaidrot ar pacientu atlasi. Dažos pētījumos reti tika ņemta biopsija no deniņu artērijas vai arī tika paņemts pavisam mazs gabaliņš, kurā varēja nebūt iekaisuša artērijas segmenta. Citos pētījumos biopsija tika ņemta pacientiem, kuriem pēc klīniskiem simptomiem bija iespējams arterīts. Tas, protams, palielināja diagnosticēto arterīta gadījumu skaitu.
Minesotas štata Olmstedas apgabalā veiktā epidemioloģiskā pētījumā, kurā izpētīti visi 22 gadu periodā diagnosticētie reimatiskās polimialģijas gadījumi, milzšūnu arterīts bija 16% pacientu. Lai gan reimatiskās polimialģijas pacientiem bez arterīta simptomiem milzšūnu arterīta biežums dažādās populācijās ir atšķirīgs, tomēr 10-15% gadījumu sagaidāma pozitīva atrade deniņu artērijas bioptātā. Tātad vairumam pacientu, kuriem biopsijā apstiprinās milzšūnu arterīts, bez muskuļu un kaulu sāpēm ir arī artēriju bojājuma izraisīti klīniskie simptomi.
Reimatiskā polimialģija var attīstīties pirms, līdztekus vai pēc arterīta simptomu rašanās. Milzšūnu arterīta remisijas fāzē vēl ilgi – mēnešiem vai gadiem – var pieturēties neliels sāpīgums un stīvums muskuļos un kaulos. Slimības izpausmes reimatiskās polimialģijas pacientiem ar biopsijā apstiprinātu milzšūnu arterītu un reimatiskās polimialģijas pacientiem ar neizmainītām deniņu artērijām, izņemot artēriju bojājuma radītos simptomus, ne ar ko citu neatšķiras.
Lai gan var secināt, ka muskuļu un locītavu simptomiem ir sakars ar vaskulītu, tomēr droša apstiprinājuma tam nav. Daudziem pacientiem milzšūnu arterīts noris bez reimatiskās polimialģijas pat tad, ja tas skar tādas lielās artērijas kā zematslēgas, paduses un augšdelma artērijas. Tomēr deniņu artērijas biopsiju izpēte parādīja, ka reimatiskā polimialģija saistās ar subklīniski norisošu procesu asinsvados. Tā kā daļai pacientu ir pietūkušas locītavas, tas liek domāt, ka reimatiskā polimialģija ir kāds sinovīta variants. Iespējams, ka abus patoloģiskos procesus – arterītu un sinovītu – izraisa viens un tas pats etioloģiskais faktors. Tas, kādas klīniskās un histoloģiskās izpausmes (milzšūnu arterīts, reimatiskā polimialģija vai abi procesi) attīstīsies, varētu būt atkarīgs no ģenētiskās predispozīcijas un citiem faktoriem.

Laboratoriskie dati

Izņemot artērijas biopsijas datus, pārējo laboratorisko izmeklējumu rezultāti reimatiskās polimialģijas un milzšūnu arterīta pacientiem neatšķiras. Abu slimību aktīvajā fāzē parasti ir neliela vai mērena normohroma anēmija. Leikocītu skaits un leikoformula visbiežāk ir normas robežās. Abām slimībām raksturīgs ievērojami palielināts ESĀ un C reaktīvā proteīna līmenis. Nereti ESĀ pārsniedz 100 mm/h (pēc Vestergrēna), tomēr zināmi gadījumi, kad neārstēts, ar biopsijas datiem pierādīts milzšūnu arterīts vai reimatiskā polimialģija norisējis ar normālu vai gandrīz normālu ESĀ. Bieži ir palielināts trombocītu skaits.
Bieži konstatē nespecifiskas pārmaiņas plazmas proteīnu sastāvā – samazināta albumīnu koncentrācija un paaustināta a2 globulīnu, fibrinogēna un citu akūtās fāzes reaktīvo proteīnu koncentrācija. Var būt nedaudz paaugstināts gamma globulīnu un komplementa līmenis. Testi uz antinukleārām antivielām un reimatoīdo faktoru praktiski vienmēr ir negatīvi.
Nelielas novirzes aknu funkcionālajos testos atrod aptuveni 1/3 milzšūnu arterīta pacientu un nedaudz mazākam skaitam reimatiskās polimialģijas pacientu. Visbiežāk konstatējama alkāliskās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās, iespējams arī aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmeņa pieaugums un protrombīna laika pagarināšanās. Aknu biopsijā patoloģiju parasti neatrod, tikai dažkārt diagnosticē granulomatozu hepatītu.
Nieru funkcijas un urīna analīze visbiežāk ir normālas. Dažos gadījumos redzami eritrocītu cilindri, taču to atrade nekorelē ar lielo artēriju bojājuma klīniku.
Seruma kreatīnkināzes un citu muskuļu bojājumu raksturojošo enzīmu līmenis ir normāls. Elektromiogrammas parasti ir normālas, un muskuļu biopsijā redzama normāla histoloģiskā aina vai nelielas atrofijas pazīmes pacientiem, kas sāpju dēļ izvairās no kustībām.
Sinoviālā šķidruma analīzē milzšūnu arterīta un reimatiskās polimialģijas pacientiem atklājas viegli izteikts iekaisums – palielināts leikocītu skaits robežās no 1000 līdz 20000 šūnām/ mm3, 40-50% ir polimorfonukleāri leikocīti. Komplementa līmenis sinoviālajā šķidrumā parasti ir normāls. Dažos gadījumos sinovijas biopsijā konstatēts limfocītisks sinovīts.
Milzšūnu arterīta un reimatiskās polimialģijas pacientiem ir paaugstināts VIII faktora jeb Villebranda faktora līmenis. Visaugstākie skaitļi novērojami aktīva milzšūnu arterīta gadījumā, tomēr tā koncentrācijai nav ciešas korelācijas ar ESĀ un citiem slimības aktivitātes parametriem. Tas norāda, ka VIII faktors nav vienkārši iekaisuma aktivitātes rādītājs, bet varētu būt kādā veidā saistīts ar asinsvadu bojājuma pakāpi. Seruma interleikīna-6 līmenis milzšūnu arterīta un reimatiskās polimialģijas pacientiem ir paaugstināts un, liekas, cieši saistīts ar iekaisuma aktivitāti.

Diagnoze

Par milzšūnu arterīta diagnozi jādomā tad, ja par 50 gadiem vecākam pacientam radušās jauna veida galvas sāpes, pārejoši redzes traucējumi vai piepešs aklums, reimatiskā polimialģija, neskaidras izcelsmes ilgstošs drudzis un anēmija, un ļoti liels ESĀ. Tā kā slimības izpausmes var būt vairāk un mazāk izteiktas, kā arī būt pārejošas, pacients rūpīgi jāiztaujā par nesen bijušiem un tagadējiem simptomiem. Jāizmeklē galvas, kakla, ķermeņa augšdaļas un roku artērijas, meklējot sāpīgumu, sabiezējumu, trombozes pazīmes un trokšņus.
Visos gadījumos, kad ir aizdomas par milzšūnu arterītu, ieteicams izdarīt diagnostisku artērijas biopsiju. Biopsijai visbiežāk izvēlas deniņu artēriju (a.temporalis), bet histoloģiskai izmeklēšanai var ņemt paraugu arī no pakauša artērijas (a.occipitalis) vai sejas artērijas (a.facialis). Tā kā artērijas bojājums mēdz būt fokāls, tad paraugs jāņem no klīniski izmainīta artērijas segmenta. Ja fizikālā izmeklēšanā atrasts, ka deniņu artērija nešaubīgi ir izmainīta, tad histoloģiskai izmeklēšanai pietiek ar mazu audu gabaliņu. Ja ekstrakraniālās artērijas klīniski ir normālas un ir aizdomas par milzšūnu arterītu, svarīgi no deniņu artērijas segmenta paņemt vairākus centimetrus lielu paraugu un izpētīt dažādos līmeņos izdarītus histoloģiskos griezumus, bet tad, ja atrade ir normāla, atkārtoti ņemt biopsiju no pretējās puses artērijas. Ja vien iespējams, biopsija no deniņu artērijas jāpaņem pirms terapijas sākšanas. Tomēr iekaisums pazīmes uzreiz neizzūd un deniņu artērijas bioptātā var konstatēt arterītu pat pēc vairāk nekā 2 nedēļām kopš sākta kortikosteroīdu terapija. Pēc klīniskiem un laboratoriskiem datiem izveidotie matemātiskie modeļi nav spējuši prognozēt deniņu artērijas biopsijas rezultātus.
Temporālā arterīta gadījumā bieži atrod ultrasonogrāfiskas pārmaiņas un dažos gadījumos – arterītam tipiskas pārmaiņas. Šāda atrade var noderēt biopsijas vietas izvēlei. Pacientiem ar lielo artēriju bojājuma simptomiem vai pazīmēm jāveic aortas loka un tā zaru angiogrāfija. Kompjūtertomogrāfija vai magnētiskās rezonanses tomogrāfija var palīdzēt diagnosticēt lielo artēriju bojājumu, tomēr vispārējās asinsvadu pārmaiņas tajās neparādās tik labi kā angiogrāfijā.
Reimatiskās polimialģijas pacientiem deniņu artērijas biopsiju izdara tad, ja viņiem ir simptomi vai pazīmes, kas liek domāt par milzšūnu arterītu. Ja nav nekādas klīniskas norādes par milzšūnu arterītu, izšķirties par biopsijas nepieciešamību ir daudz grūtāk un tad jāvadās pēc katra konkrētā gadījuma. Ja slimības simptomi ir mazizteikti un neilgu laiku vai nemainīgi pieturas ilgu laiku (piem., gadu vai ilgāk bez arterīta pazīmēm tagad vai agrāk), pacientu var turpināt rūpīgi novērot, neizdarot biopsiju. Šādiem pacientiem nemēdz iestāties aklums. Pastāv atšķirīgi viedokļi par to, cik prognostiski nozīmīga ir negatīva atrade deniņu artērijas biopsijā. Vienā pētījumā ilgstoši – vidēji 56 mēnešus – tika novēroti 88 pacienti ar negatīvu atradi deniņu artērijas biopsijā. Negatīvā atrade biopsijā spēja paredzēt, ka neattīstīsies milzšūnu arterīta klīnika un nebūs vajadzīga glikokortikoīdu terapija 78 no šiem pacientiem, tātad ap 90% gadījumu.
Diferencēt milzšūnu arterītu, poliarterītu, hipersensitīvo vaskulītu un Vegenera granulomatozi visumā nav grūti, jo atšķiras bojājuma lokalizācija, histopatoloģiskās pazīmes un orgānu iesaiste procesā. Retumis tomēr šīs nekrotizējošā vaskulīta formas var skart deniņu artēriju, un atsevišķos gadījumos daļēji pārklājas arī histopatoloģiskā aina. Žokļa vai rokas claudicatio var reizēm būt primāras sistēmiskas amiloidozes pacientiem ar vaskulāru bojājumu.
Milzšūnu arterītu no CNS izolēta angiīta, Takajasu arterīta un citiem līdzīgiem arterītiem atšķir pacientu vecums un bojājumu lokalizācija, kaut arī histopatoloģiskā atrade un rentgenoloģiskā aina reizēm ir tāda pati. Milzšūnu arterītam izstrādāti klasifikācijas kritēriji. Šie kritēriji diferencē šo arterītu no citām vaskulīta formām, un tie jāizmanto visos šīs slimības pētījumos.

TABULA. 1990.gada kritēriji milzšūnu (temporālā) arterīta klasifikācijai (tradicionālais formāts)*
Kritērijs Definīcija
Slimības sākums ³ 50 gadu vecumā Simptomi un pazīmes parādījušās 50 gadus vecam vai vecākam cilvēkam
Jauna veida galvas sāpes Pirmo reizi radušās jauna veida lokalizētas galvas sāpes
Deniņu artērijas patoloģija Palpējot sāpīga deniņu artērija vai pavājināta tās pulsācija, kas nav saistīts ar kakla artēriju aterosklerozi
Palielināts ESĀ ESĀ ³ 50 mm/h pēc Vestergrēna
Patoloģija artērijas biopsijā Paraugā vaskulīts ar pārsvarā mononukleāro šūnu infiltrāciju vai granulomatozs iekaisums, parasti multinukleāru milzšūnu klātbūtne
*Vaskulīta pacientam ir milzšūnu (temporālais) arterīts tad, ja viņam ir vismaz trīs no šiem pieciem kritērijiem. Jebkuru trīs vai vairāk kritēriju esamība nodrošina 93,5% sensitivitāti un 91,2% specifiskumu.

Reimatiskās polimialģijas diagnoze ir klīniska un pamatojas uz iepriekš minētiem simptomiem un atradi. Reimatisko polimialģiju no vecumā iesākušos reimatoīdā artrīta parasti var atšķirt pēc tā, ka tai nav raksturīgas perifēro locītavu sāpes un pietūkums. Tomēr dažiem pacientiem ar reimatiskās polimialģijas klīniku rodas stabils locītavu pietūkums, kas atbilst seronegatīva reimatoīdā artrīta diagnozei, bet pacientiem ar seropozitīvu reimatoīdo artrītu retumis attīstās milzšūnu arterīts. Polimiozīta pacientiem dominē muskuļu vājums, kas ierobežo kustībspējas, kamēr reimatiskās polimialģijas gadījumā kustības tiek ierobežotas sāpju dēļ. Bez tam polimiozīta gadījumā serumā ir paaugstināts muskuļu enzīmu līmenis un elektromiogrammās reģistrē patoloģiskas pārmaiņas. Lai gan pacientiem ar audzējiem mēdz būt ģeneralizētas muskuļu un kaulu sāpes, starp reimatisko polimialģiju un malignu neoplāziju saistības nav un meklēt tumoru, ja nav attiecīgu klīnisku pazīmju, nav nepieciešams. Reimatiskai polimialģijai līdzīgus simptomus dažkārt dod hroniska infekcija, piemēram, bakteriāls endokardīts, tādēļ pacientiem ar drudzi jāņem asiņu kultūras. Pacientiem ar funkcionālām mialģijām parasti nav tipisks rīta stīvums, un laboratoriskie testi viņiem ir normāli vai tuvu normai.

Terapija un norise

Kad apstiprināta milzšūnu arterīta diagnoze, jāsāk terapija ar glikokortikoīdiem. Ja pastāv pamatotas aizdomas, ka pacientam ir milzšūnu arterīts, sevišķi tad, ja draud tādas vaskulāras komplikācijas kā redzes zudums, terapiju sāk nekavējoties vai pēc tam, kad noteikts hemoglobīna līmenis un ESĀ. Terapija ar steroīdiem maina histopatoloģisko ainu, tomēr vairumā gadījumu iekaisīgās pārmaiņas redzamas vēl vairākas nedēļas pēc glikokortikoīdu lietošanas sākuma un pat ilgāk. Ja deniņu (vai citas) artērijas bioptātā arterīts netiek atklāts, bet pēc vaskulārajiem simptomiem un klīniskās atrades jādomā par arterītu, tad ex juvantibus ordinē glikokortikoīdu terapiju. Gandrīz visos gadījumos pietiekama sākumdeva ir 40-60 mg prednizona vai tās ekvivalenta, ko ievada reizi dienā vai dala vairākām ieņemšanas reizēm. Ja nepieciešams, pirmo vai divas pirmās devas var izvēlēties lielākas un ievadīt parenterāli. Ja tūlītējas reakcijas uz terapiju nav, deva jāpalielina.
Pacientiem, kuriem nesen zudusi redze, var mēģināt pulsa terapiju ar metilprednizolonu iv. Efektīvo sākumdevu turpina ievadīt tikmēr, kamēr izzūd visi reversiblie simptomi un klīniskās pazīmes, kā arī normalizējas laboratoriskie rādītāji. Tas parasti notiek 2-4 nedēļu laikā. Pēc tam devu var pakāpeniski reducēt, taču ne vairāk kā par 10% no kopējās dienas devas nedēļā vai ik pēc 2 nedēļām. Devas reducēšanā jāvadās pēc simptomiem un asins analīzēm. Pacienta stāvokļa novērtēšanai visērtāk izmantojamie un informatīvākie testi ir ESĀ un C reaktīvā proteīna koncentrācija serumā. Terapijas reducēšanas procesā var gadīties, ka ESĀ atkal paātrinās un uz laiku jāaptur prednizona devas tālāka reducēšana. Pēc tam devu turpina samazināt mazākiem soļiem un pēc garākiem laika intervāliem. Nereti nākas 10-20 mg vai vēl lielāku prednizona dienas devu lietot pastāvīgi vairākus mēnešus, iekams rodas iespēja turpināt devas reducēšanu. Devas pakāpeniska reducēšana ļauj noteikt minimālo supresīvo devu un palīdz izvairīties no “paasinājumiem”, ko izraisa pārāk strauja prednizona terapijas izbeigšana. Tomēr mēdz būt neprognozējami slimības recidīvi, kas pārsvarā novērojami pirmajos 2 gados.
Milzšūnu arterītam ir sava, laikā ierobežota norise, kas ilgst no vairākiem mēnešiem līdz pāris gadiem, visbiežāk – 1 vai 2 gadus, un tādēļ vairumam pacientu galu galā izdodas glikokortikoīdus reducēt līdz pilnīgai atcelšanai. Nelielai daļai pacientu gadiem ilgi nepieciešamas nelielas prednizona devas, lai kontrolētu muskuļu un locītavu simptomus. Glikokortikoīdu ieņemšana katru otro dienu ir mazāk efektīva par lietošanu katru dienu, un alternējošais režīms nespēj pietiekami kontrolēt akūtos simptomus. To gan var mēģināt pacientiem, kuriem glikokortikoīdu lietošana diendienā rada būtiskas blakusparādības. Citotoksisko līdzekļu, dapsona, pretmalārijas preparātu, penicilamīna un citu medikamentu efektivitāte šīs slimības ārstēšanā nav pārliecinoši pierādīta, tomēr tos var mēģināt lietot tiem pacientiem, kas nereaģē uz glikokortikoīdiem.
Reimatiskās polimialģijas pacientus, kuriem nav asinsvadu bojājuma simptomi un pazīmes, sevišķi tad, ja izdarīta deniņu artērijas biopsija un tā ir normāla, var mēģināt ārstēt ar nesteroīdiem preparātiem. Nelielai pacientu daļai ar vieglu klīniku salicilāti un nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi spēj novērst slimības simptomus, bet, lietoti kombinācijā ar glikokortikoīdiem, tie palielina blakusparādību skaitu. Ja 2-4 nedēļu laikā uzlabošanās nav, ordinē 5-20 mg prednizona vai tā ekvivalenta. Šāda dienas deva parasti strauji uzlabo stāvokli – izzūd muskuļu un locītavu sāpes un stīvums, normalizējas ESĀ un C reaktīvā proteīna līmenis. Tomēr mazas devas nespēs nomākt pamatā esošo arterītu, ja tāds pacientam ir. Šī iemesla dēļ pacients jāturpina rūpīgi novērot arī tad, kad izzūd sāpes.
Reimatiskās polimialģijas gadījumā devu sāk pakāpeniski reducēt, tikko to ļauj slimības simptomi. ESĀ, C reaktīvā proteīna un interleikīna-6 koncentrācija pirms terapijas un pirmā reakcija uz terapiju ļauj pacientus dalīt grupās atšķirīgām terapijas taktikām. Ja pacientam, saņemot mazu devu, laboratoriskie testi normalizējas, tad aktīva vaskulīta iespēja ir maz ticama un vaskulāru komplikāciju risks ir neliels. Tomēr tas ne vienmēr apstiprinās, jo aktīvs vaskulīts dažkārt novērots arī tad, kad ESĀ samazinājies. Milzšūnu arterīta gadījumā ievērojami pieaug torakālās aortas aneirismu biežums, kas ir bieža vēlīna šīs slimības komplikācija un var kļūt par pacienta nāves cēloni, ja notiek anreirismas ruptūra.

HIPERSENSITĪVAIS VASKULĪTS (ĀDAS SĪKO ASINSVADU VASKULĪTS)

Definīcija

Ādas (sīko asinsvadu) vaskulīta cēloņi

Ar terminu “hipersensitīvais vaskulīts” apzīmē rindu vaskulīta sindromu, galvenokārt ādas vaskulītus. Sīko asinsvadu vaskulītu, kas attīstās ādā, mēdz saukt arī par alerģisko angiītu, alerģisko vaskulītu, hipersensitīvo angiītu, hipersensitīvo vaskulītu vai ādas sīko asinsvadu vaskulītu.
No patoģenētiskā viedokļa hipersensitīvo vaskulītu vislabāk definēt kā ādas vaskulītu saistībā ar seruma slimību vai medikamentozu reakciju, jo tā ietver norādi uz iespējamu patoloģisku imūnreakciju uz eksogēnu stimulu. Bez tam pie ādas sīko asinsvadu vaskulītiem pieskaita Henoha-Šēnleina purpuru, jaukto krioglobulinēmiju, hipokomplementēmisko un normokomplementēmisko urtikārijas vaskulītu un mikroskopisko poliarterītu jeb mikroskopisko poliangiītu. Ar ādas vaskulītu var norisēt arī dažas reimatiskās slimības, proti, reimatoīdais artrīts, sistēmas sarkanā vilkēde un Šegrena sindroms. Ādas vaskulīts var būt pirmā slimības izpausme pacientiem ar tādām infekcijām kā subakūtais bakteriālais endokardīts un cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) izraisīta infekcija, kā arī B hepatīta un C hepatīta gadījumos, tāpat arī malignas neoplāzijas gadījumā (sk. Diferenciāldiagnoze). Visas šīs iespējas jāņem vērā, pacientam diferencējot ādas vaskulīta cēloni (sk. tabulu).
Ādas vaskulītam raksturīgais ādas bojājums – nātrene, sīki mezgliņi, palpējamas petehijas vai palpējama purpura – mēdz būt pie jebkuras tā klīniskās formas. Bojātā apvidus biopsijā redzams ādas sīko asinsvadu iekaisums, ko apzīmē par leikocitoklastisko angiītu, un parasti tas visvairāk izteikts postkapilārajās venulās. Ādas nekrotizējošs vaskulīts ar leikocitoklāziju redzams kā asinsvada sienas nekroze un transmurāla iekaisuma reakcija. Pēc ādas biopsijas nav iespējams diferencēt ādas vaskulīta klīnisko formu. Tā kā dermā ir tikai sīkie asinsvadi, ādas biopsijā neatkarīgi no etioloģijas redzams vienīgi leikocitoklastisks vaskulīts. Tādēļ ikvienā gadījumā, kad biopsijā konstatēts ādas leikocitoklastiskais vaskulīts, pacients vispusīgi jāizmeklē, lai izslēgtu nopietnu sistēmisku slimību.

TABULA. Ādas (sīko asinsvadu) vaskulīta veidi un cēloņi
Hipersensitīvais vaskulīts Medikamentozs vai idiopātisks
Urtikārijas vaskulīts Ja hipokomplementēmisks, iespējams kā SLE apakšgrupa
Henoha-Šēnleina purpura Nieru un kuņģa-zarnu trakta bojājums; bojājumos IgA
Sistēmiska vaskulīta sindromi Churg-Strauss vaskulīts, Vegenera granulomatoze, PAN un tā varianti, mikroskopiskais poliangiīts
Jauktā krioglobulinēmija B vai C hepatīts; reti HIV, karcinoma
Reimatiskās slimības Reimatoīdais artrīts, SLE, Šegrena sindroms
Infekcijas SBE, HIV, B vai C hepatīts
Malignitāte Hematoloģiska vai solidi tumori
Saīs.: SBE – subakūtais bakteriālais endokardīts; SLE – sistēmas lupus erythematosus

Klasifikācija

Vienotas sīko asinsvadu jeb ādas vaskulītu klasifikācijas nav. 1990.gadā Amerikas reimatologu biedrība (ACR) hipersensitīvā vaskulīta klasificēšanai ieteica šādus kritērijus: pacienta vecums virs 16 gadiem; potenciālā izraisītāja medikamenta lietošana, kas laika ziņā saistīta ar simptomu parādīšanos; makulopapulāri izsitumi; palpējama purpura; ādas biopsijā neitrofili vai eozinofili, vai kā vieni, tā otri ap arteriolu vai venulu. Trīs vai vairāku kritēriju esamība liecina par labu hipersensitīvā vaskulīta diagnozei ar 71% sensitivitāti un 84% specifiskumu. Pēc šiem kritērijiem nav iespējams diferencēt dažādās ādas vaskulīta formas (piem., seuma slimību no Henoha-Šēnleina purpuras, kurai raksturīga IgA deponēšanās ādas bojājuma vietās).

TABULA. ACR 1990.g. hipersensitīvā vaskulīta klasifikācijas kritēriji
Vecums, sākoties slimībai, > 16 gadiMedikamentu lietošana līdz slimības sākumamPalpējama purpuraMakulopapulāri izsitumiBiopsija, kurā redzama arteriola un venula ar granulocītiem (neitrofiliem, eozinofiliem vai kā vieniem, tā otriem) perivaskulāri vai ekstravaskulāri

Sīko asinsvadu jeb ādas vaskulītu klasifikācijai ieteiktas vēl vairākas citas shēmas. Čepelhillas saskaņošanas konferencē pieņemtā klasifikācijā tiek ņemta vērā iekšējo orgānu bojājuma esamība vai neesamība, bet nav ietverts termins “hipersensitīvais vaskulīts”. Piemēram, izolēta ādas purpura tiek saukta par leikocitoklastisko angiītu. Turpretim ādas vaskulīts kā sistēmas slimības izpausme, sevišķi tad, ja asinsvadu sienā nav redzami imūndepozīti, tiek uzskatīts par mikroskopisko poliarterītu vai mikroskopisko poliangiītu. Imūndepozītu trūkums mikroskopisko poliangiītu atšķir no Henoha-Šēnleina purpuras un jauktās krioglobulinēmijas, kurām raksturīgi imūnglobulīna depozīti asinsvadu sienā.
Vairākos pētījumos iegūtie rezultāti liek apšaubīt ACR ieteikto kritēriju noderību. Watts ar līdzstrādniekiem novērojuši vienā Lielbritānijas rajona slimnīcā ārstētu neatlasītu pacientu grupu, kurā ietilpa 84 pacienti ar biopsijā apstiprinātu ādas vaskulīta diagnozi. 37 no 84 pacientiem atbilda ACR klīniskajiem Henoha-Šēnleina purpuras kritērijiem, un 27 no šiem pacientiem atbilda arī ACR klīniskajiem hipersensitīvā vaskulīta kritērijiem. 32 pacienti atbilda Čepelhillas konferencē pieņemtajai ādas leikocitoklastiskā angiīta definīcijai un 7 pacienti – Henoha-Šēnleina purpuras definīcijai. Autori izdarīja secinājumu, ka ACR 1990.g.pieņemtie hipersensitīvā vaskulīta kritēriji un Henoha-Šēnleina purpuras kritēriji pārklājas.
Līdzīgā veidā ASV Rao ar kolēģiem pārbaudīja ACR klasifikācijas kritērijus, prospektīvā pētījumā iekļaujot 198 pacientus ar dažādām vaskulītu formām, tostarp hipersensitīvo vaskulītu, un nonāca pie tāda paša secinājuma, t.i., konkrēta vaskulīta diagnostikā ACR klasifikācijas kritēriji nedarbojas.

Šajā nodaļā bez kādām klasifikācijas shēmām iztirzātas šādas ādas vaskulīta formas: hipersensitīvais vaskulīts jeb alerģiskais angiīts, hipokomplementēmiskais un normokomplementēmiskais urtikārijas vaskulīts, ar jaukto krioglobulinēmiju saistītais vaskulīts un Henoha-Šēnleina purpura.

Histopatoloģija

Neitrofils vai limfocītisks vaskulīts: korelācija ar komplementa līmeni serumā

Nosaukums “leikocitoklastisks vaskulīts” ir histopatoloģisks termins nevis klīniska diagnoze. Ar to apzīmē nekrotizējošu vaskulītu ar sabrukušiem polimorfonukleāro šūnu kodoliem jeb “kodolu putekļiem” (“nuclear dust”), kas bieži pavada neitrofilu infiltrātus perivaskulārā apvidū. 2/3 neitrofilā leikocitoklastiskā vaskulīta gadījumu asinsvadu sienā redzami imūnglobulīna un komplementa depozīti, kamēr gadījumos, kad dominē limfocīti, imūndepozīti atrodami ap 40% paraugu. Bez tam limfocīti var dominēt ādas vaskulīta dzīšanas fāzēs, lai gan ne visos gadījumos. Leikocitoklastiskā vaskulīta saistība ar IgA imūndepozītiem liecina par Henoha-Šēnleina purpuru.
Vienā pētījumā seruma hipokomplementēmija cieši korelēja ar neitrofilu klātbūtni asinsvadu iekaisuma infiltrātos. Davis ar līdzstrādniekiem, izpētot 132 pacientus ar urtikārijas vaskulītu, secināja, ka pacienti ar hipokomplementēmiju biežāk ir sievietes, biopsijā biežāk atrod difūzu neitrofiliju, biežāk ir “lupus joslai” atbilstoša atrade un biežāk tiek diagnosticēts lupus nekā pacientiem ar normokomplementēmisku urtikārijas vaskulītu (sk. Urtikārijas vaskulīts).
Ja pacientam ar ādas vaskulītu tiek ņemta ādas biosija, jāpaņem arī zemādas paraugs. Tikai ar punkcijas biopsiju paņemtā ādas un zemādas tauku paraugā var nebūt raksturīgo pārmaiņu.

HIPERSENSITĪVAIS VASKULĪTS

Klīniskā aina

Pēc Zeek un līdzautoru klasiskā apraksta, hipersensitīvais vaskulīts rodas pēc antigēna iedarbības, kurš inducē Artisa reakciju jeb III tipa hipersensitivitāti. Ādas vaskulīta etioloģija bieži paliek nenoskaidrota, visbiežāk izdodas atklāt medikamentozus cēloņus. Sākums parasti ir piepešs – pēc etioloģiskā aģenta iedarbības.
Visbiežākā klīniskā atrade ir palpējama purpura. Raksturīga ir papulu parādīšanās, kas atšķir ādas vaskulītu no neiekaisīgas purpuras. Slimības sākumā ādas bojājums var būt eritematozu plankumiņu veidā, kas drīz izveidojas par palpējamu purpuru (hemorāģiskām papulām, kas nekļūst bālākas, tām uzspiežot). Purpura lokalizējas uz apakšējām ekstremitātēm un tām tuviem apvidiem – uz muguras un pēcpuses. Ādas elementu lielums svārstās no 1 mm līdz vairākiem centimetriem, un tie var saplūst. Hipersensitīvā vaskulīta purpura uz ķermeni un augšējām ekstremitātēm neizplatās, lai gan ādas traumatizācija (piem., vidukļa apvidū zem jostas) var veicināt izsitumu rašanos attiecīgos apvidos. Periodiski parādās jaunas izsitumu grupas. Tie vidēji pieturas apmēram nedēļu, parasti – ne ilgāk par mēnesi. Pēc izsitumiem nereti paliek ādas hiperpigmentācija.
Hipersensitīvā vaskulīta smagums var būt ļoti dažāds – no dažiem izkaisītiem purpuras plankumiem uz kājām līdz plašai, ilgstošai, hroniskai purpurai. Hronisks ādas bojājums parasti sastāv no nelieliem mezgliņiem, vezikulām un bullām, kas satur asiņainu šķidrumu, dažkārt to vietā attīstās ādas nekroze un čūlas. Hipersensitīvā vaskulīta purpura var saistīties ar apakšstilbu tūsku vai potīšu pietūkumu.
No vispārējiem simptomiem mēdz būt ģeneralizēta artralģija, drudzis un savārgums, bet sinovīta nav. Atsevišķos gadījumos dominējošais ādas bojājums ir nātrene, parasti vienlaikus ir arī palpējama purpura (sk. Urtikārijas vaskulīts).
Laboratoriskās pārmaiņas bieži ir nespecifiskas un vieglos gadījumos mazizteiktas. Bieži ir palielināts ESĀ. Akūtajā fāzē var būt pazemināts komplementa, sevišķi C4 līmenis serumā, it īpaši urtikārijas vaskulīta un ar krioglobulinēmiju saistītā vaskulīta gadījumos. Perifērās asinīs var būt eozinofilija un krioglobulinēmija (sk. Jauktā krioglobulinēmija). Ja serumā ir krioglobulīni, jāmeklē B hepatīts un it īpaši – C hepatīts. Pacientiem ar attiecīgiem riska faktoriem, jādiferencē arī HIV infekcija. Var parādīties mikrohematūrija, bet nieru mazspējas nav.
Biopsijā no bojātā ādas apvidus sīkajās arteriolās un it īpaši postkapilārajās venulās redzams leikocitoklastisks vaskulīts ar neitrofilo leikocītu pārsvaru; reizēm ap asinsvadiem un to sienās novēro limfocītu infiltrāciju. Bieži redzami eozinofili. Iespējama fibrinoīda nekroze, kā arī sabrukušu kodolu daļiņas jeb “nukleārie putekļi”.

Diagnoze

Hipersensitīvo vaskulītu diagnosticē pēc raksturīgā ādas bojājuma – palpējamas purpuras tipiskos apvidos – un leikocitoklastiska vaskulīta atrades ādas bioptātā, kurš jāizmeklē ar imūnfluorescences metodi. Izraisošo aģentu, parasti medikamentu, noskaidro pēc anamnēzes datiem. Hipersensitīvā vaskulīta diagnozi var noteikt tikai pēc tam, kad ar anamnēzes, fiziskās izmeklēšanas, ādas biopsijas, imūnfluorescences un citām speciālām laboratoriskām metodēm izslēgti citi ādas vaskulīta cēloņi.

Diferenciāldiagnoze

Ādas biopsijā ādas vaskulīta cēloni nav iespējams noteikt, tādēļ pacients vispusīgi jāizmeklē. Tas ir svarīgi, lai izslēgtu iespējamos ādas vaskulīta cēloņus. Tie ir: sistēmas lupus erythematosus, Šegrena sindroms, reimatoīdais artrīts, Henoha-Šēnleina purpura un citi sistēmiskie vaskulīti, kā Vegenera granulomatoze, Churg-Strauss angiīts, mikroskopiskais poliangiīts un sekundārā jauktā krioglobulinēmija B hepatīta vai C hepatīta dēļ. Jāizslēdz arī citas infekcijas, piemēram, akūtais un subakūtais bakteriālais endokardīts un, ja ir norādes, HIV infekcija, sevišķi pacientiem ar C hepatīta vīrusa infekciju.
Hipersensitīvā vaskulīta pamatā var būt maligna neoplazma. Šādos gadījumos visbiežāk konstatē hematoloģiskas neoplazmas, kā limfomas vai matiņšūnu leikēmija, lai gan aprakstīti arī solidi tumori. No tiem biežāk novērota plaušu ne-sīkšūnu karcinoma, kā arī prostatas, krūts, resnās zarnas vai nieres maligna neoplazma. Karcinomas gadījumā visbiežāk novērotās vaskulīta formas ir ādas leikocitoklastiskais angiīts un nervu un muskuļa mikrovaskulīts.

Terapija

Ja identificēts vai ir kāds iespējamais eksogēnais izraisītājs aģents, jāpārtrauc tā lietošana. Atbilstoši jāārstē esošā infekcija (piem., subakūtais bakteriālais endokardīts, HIV infekcija). Vieglos gadījumos, kad redzami tikai nedaudzi purpuras elementi bez iekšējo orgānu bojājuma, sevišķi tad, ja dažos ādas apvidos sākas dzīšanas process, nekāda specifiska ārstēšana nav nepieciešama.
Ja ādas bojājums ir smags – izveidojušās čūlas vai pūšļi – vai izteikts sistēmisks bojājums, indicēti kortikosteroīdi. Var būt vajadzīga 40-60 mg liela prednizona deva dienā. Devu pakāpeniski samazina līdz minimālai devai, kas spēj kontrolēt simptomus un patoloģiskās izpausmes. Ādas vaskulīta ārstēšanā var izmantot antihistamīna līdzekļus, pentoksifilīnu un dapsonu. Var būt noderīgs hidroksihlorokīns, – tas ir izteikti efektīvs pacientiem ar hipokomplementēmisko urtikārijas vaskulītu (sk. Urtikārijas vaskulīts). Daži autori ar labām sekmēm ārstēšanā lietojuši kolhicīnu. Var izmantot minēto preparātu kombinācijas. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi vairumā gadījumu ir neefektīvi. Citotoksiskie līdzekļi, piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts, azatioprīns, izolēta hipersensitīva ādas vaskulīta gadījumā parasti nav indicēti.

URTIKĀRIJAS VASKULĪTS

Normokomplementēmiskā un hipokomplementēmiskā apakšgrupas

Urtikārija jeb nātrene var būt dominējošais hipersensitīvā vaskulīta izraisītais ādas bojājuma veids, pie tam kā ar vienlaikus esošu palpējamu purpuru, tā arī bez tās. Urtikārijas vaskulīts jādiferencē no imūnkompleksu izraisītām un saistaudu slimībām, kā sistēmas lupus erythematosus, kad nātrene ir pamatslimības izpausme.
Urtikārijas vaskulīta pazīmes ir nātrene, kas pieturas ilgāk par 3-4 dienām (parastā nātrene izzūd mazāk kā 48 stundu laikā), mialģijas, poliartralģijas un poliartrīts, savārgums, drudzis, leikocitoze un palielināts ESĀ.
Ādas biopsijā redzams nekrotizējošs leikocitoklastisks vaskulīts (sk. Histopatoloģija). Ar imūnfluorescences metodi bieži atklāj imūnglobulīnus un komplementa komponentus saturošus depozītus asinsvadu sienā un perivaskulāri.
Urtikārijas vaskulīta gadījumā var būt skarti arī citi orgāni: mēdz būt glomerulonefrīts, pseudotumor cerebri, angiedēma, artrīts, mialģijas.
Pacientus ar urtikārijas vaskulītu iedala divās atšķirīgās apakšgrupās: pacienti ar hipokomplementēmiju serumā un pacienti ar normālu komplementa līmeni.
Hipokomplementēmiskā urtikārijas vaskulīta gadījumā zemmolekulāri IgG precipitīni iedarbojas uz C1q kā autoantivielas un pazemina C1q līmeni serumā. Vienā no pētījumiem iegūtas norādes, ka veicinošs faktors varētu būt alerģija pret kālija jodīdu. Citā pētījumā novērota cieša korelācija starp hipokomplementēmiju serumā un neitrofilu klātbūtni asinsvadu iekaisuma infiltrātā. Davis ar līdzautoriem izpētījis 132 pacientus ar urtikārijas vaskulītu, nosakot viņiem komplementa līmeni serumā, histopatoloģiskās pazīmes un faktorus, kas varētu būt saistīti ar saistaudu slimību. Pēc iegūtiem rezultātiem autori salīdzināja normokomplementēmiskos pacientus ar pacientiem, kuriem tika konstatēta hipokomplementēmija. No 132 pacientiem hipokomplementēmija tika atklāta 24 pacientiem. No 24 pacientiem ar pazeminātu komplementa līmeni 19 pacientiem (83%) bija intersticiāla dermāla neitrofilija. Tiešā imūnfluorescences mikroskopijā 23 pacientiem (96%) ādas bioptātā gar bazālo membrānu bija redzama nepārtraukta granulāru imūnreaktantu depozītu josla, kādu novēro sistēmas lupus erythematosus pacientiem (t.s.lupus josla). Reāli sistēmas lupus bija vai vēlāk attīstījās 13 pacientiem (54%). Normokomplementēmisko pacientu grupā dermas neitrofilija bija 42% pacientu. Tiešās imūnfluorescenses tests uzrādīja lupus joslai līdzīgu atradi tikai vienam šīs grupas pacientam. Pētījuma autori izdarījuši secinājumu, ka pacienti ar hipokomplementēmiju biežāk ir sievietes, viņiem ādas biopsijā biežāk ir difūza neitrofilija, “lupus joslai” atbilstoša atrade un biežāk pamatā ir lupus erythematosus nekā pacientiem ar normokomplementēmisku urtikārijas vaskulītu. Ļoti iespējams, ka hipokomplementēmiskais urtikārijas vaskulīts ir sistēmas lupus erythematosus variants.
Urtikārijas vaskulīta ārstēšana ir tāda pati kā hipersensitīvā vaskulīta gadījumā (sk. Hipersensitīvais vaskulīts). Terapijā lieto kortikosteroīdu un dapsonu, turklāt hipokomplementēmiskais urtikārijas vaskulīts atšķiras ar to, ka nātrene labi padodas terapijai ar hidroksihlorokīnu devā 200-400 mg dienā.

JAUKTĀ KRIOGLOBULINĒMIJA

Krioglobulīni ir imūnglobulīni, kuri aukstumā precipitē un sasildot atkal izšķīst. Zināmi trīs krioglobulīnu tipi: I tips – monoklonālie imūnglobulīni, kas raksturīgi tādām mieloproliferatīvām slimībām kā multiplā mieloma un Valdenstrēma makroglobulinēmija; II tips – esenciālie jauktie krioglobulīni, kuri satur poliklonālus IgG un monoklonālu reimatoīdo faktoru; III tips – jauktie poliklonālie krioglobulīni, kuros gan IgG, gan reimatoīdais faktors ir poliklonāli.
Agrāk uzskatīja, ka II tipa jeb jauktie esenciālie krioglobulīni ir sekas Epšteina-Bara un B hepatīta vīrusu infekcijai, taču tagad ir skaidrs, ka vairums gadījumu saistīti ar C hepatīta vīrusa infekciju. III tipu jeb jauktus poliklonālos krioglobulīnus bieži atrod pacientiem ar autoimūnām slimībām, piemēram, lupus, Šegrēna sindromu, un malignām hematoloģiskām neoplazmām, kā arī saistībā ar C hepatīta vīrusa infekciju. Jauktās poliklonālās krioglobulinēmijas gadījumā 80-95% pacientu ir cirkulējošas antivielas pret C hepatīta vīrusa un plazmā atrodama vīrusa RNS. Krioprecipitāti šiem pacientiem satur poliklonālas IgG antivielas kā pret C hepatīta vīrusu, tā pret vīrusa RNS. Dažiem pacientiem, kuriem konstatē ar C hepatītu saistītu esenciālo krioglobulinēmiju, sākumā hroniskas aknu slimības nav. Vienā prospektīvā pētījumā, kurā bija iekļauti 226 pacienti ar hronisku aknu slimību, 127 pacientiem diagnosticēta C hepatīta vīrusa infekcija un 69 no viņiem (54%) tika atrasti krioglobulīni serumā. Citā pētījumā iegūti norādījumi, ka triāde – nekrotizējošs vaskulīts, hroniska C hepatīta infekcija un krioglobulinēmija – parādās vīrusinfekcijas gaitā slimības vēlākās stadijās.
Jauktās krioglobulinēmijas klīniskās izpausmes ir leikocitoklastisks vaskulīts un palpējama purpura (sk. Hipersensitīvais vaskulīts). Sistēmiskie simptomi ir šādi: artralģijas un artrīts, limfadenopātija, hepatosplenomegālija, perifēra neiropātija un hipokomplementēmija (sevišķi pazemināts C4 līmenis serumā). Reimatoīdais faktors ir pozitīvs. Nieru bojājumu novēro no 20 līdz 60% pacientu, tas biežāk sastopams pacientiem ar II tipa krioglobulinēmiju. Nieru biopsijā redzams proliferatīvs glomerulonefrīts. Tipiska atrade ir subendoteliāli depozīti – difūza IgM deponēšanās –kapilāru cilpās imūnfluorescences mikroskopijā un intralumināli trombi, kas sastāv no precipitētiem krioglobulīniem.
Par jaukto krioglobulinēmiju jādomā tad, ja pacientam ir ādas vaskulīts kombinācijā ar sistēmiskiem simptomiem, sevišķi tad, ja konstatē hipokomplementēmiju, un jo vairāk – ja paaugstināti arī aknu funkcionālie testi. Visos šajos gadījumos jāveic tests uz C hepatīta vīrusa infekciju. Ādas biopsijā būs redzams leikocitoklastisks vaskulīts. Lai atklātu krioglobulīnus serumā, tukšā dūšā jāpaņem ne mazāk par 20 ml asiņu. Asiņu paraugs nekavējoties jānogādā laboratorijā un jānovieto 37 °C temperatūrā. Pēc centrifugēšanas paraugu atdzesē līdz 4 °C un tādā temperatūrā glabā vienu nedēļu. Ja konstatē krioprecipitātu, tam 37 °C temperatūrā atkal ātri jāizšķīst. Krioprecipitātā var noteikt antivielas pret C hepatīta vīrusu un pret vīrusa RNS.
Ar C hepatītu asociētās krioglobulinēmijas ārstēšana strauji mainās. Agrāk, kamēr vēl nebija zināma sakarība ar C hepatīta vīrusu, pacienti ar jaukto esenciālo krioglobulinēmiju saņēma kortikosteroīdus un imūnsupresīvus līdzekļus, kaut nebija pierādījumu par šādas terapijas ilglaicīgu efektu. Galvenā problēma, lietojot kortikosteroīdus un imūnsupresīvos līdzekļus, ir tā, ka tie var veicināt C hepatīta vīrusa replikāciju un palielināt virēmijas pakāpi. Pacientiem, kuriem ir augsts cirkulējošo krioglobulīnu līmenis un smaga sistēmiska slimība, var veikt plazmaferēzi. Ja tiek apstiprināta C hepatīta vīrusa infekcija, daudzi autori terapijā izvēlas pretvīrusu līdzekļus, piemēram, interferonu alfa. Diemžēl, terapiju pārtraucot, lielākai daļai pacientu atkal rodas virēmija un krioglobulinēmija. Tomēr vairums ekspertu iesaka pacientiem, kuriem ir simptomātiska, ar C hepatītu saistīta krioglobulinēmija, veikt terapijas kursu ar interferonu alfa. Ieteicamā deva ir 3 miljoni vienības subkutāni trīs reizes nedēļā līdz 18 mēnešiem. Kortikosteroīdu terapija kursa veidā ir efektīva slimības agresīvas norises gadījumā (piem., smags ādas vaskulīts), kamēr ilgstoša balstterapija var paasināt slimības pamatā esošo C hepatīta vīrusa infekciju. Pretvīrusu terapijas optimālā deva un ilgums monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem līdzekļiem nav noskaidrots. Pēc pašreizējiem datiem, labāku efektu var panākt, interferonu alfa kombinējot ar ribavirīnu. Šī kombinācija nerada papildu blakusparādības.

HENOHA-ŠĒNLEINA PURPURA

Henoha-Šēnleina purpura ir sistēmisks vaskulīts, kas skar galvenokārt sīkos asinsvadus un manifestējas ar palpējamu purpuru, ko rada ādas vaskulīts. Šai slimībai raksturīga IgA deponēšanās audos – ādā un nierēs – un cirkulējošie IgA imūnkompleksi. IgA imūndepozītus nierēs atrod arī IgA nefropātijas gadījumā, kas ir Henoha-Šēnleina purpurai līdzīga slimība. Iespējams, ka Henoha-Šēnleina purpurai un IgA nefropātijai ir kopēja imūnpatoģenēze: novēroti gadījumi, kad šīs slimības attīstījušās vienlaikus abiem dvīņiem pēc virusālas augšējo elpceļu infekcijas. Lielākiem bērniem un pieaugušiem Henoha-Šēnleina purpura mēdz norisēt smagāk, sevišķi tad, ja ir arī nieru bojājums. Lai gan Henoha-Šēnleina purpuras un IgA nefropātijas klasiskā pazīme ir IgA imūndepozīti, nieru bojājumu var izraisīt arī IgG autoantivielas, kas vērstas pret mezangiālo šūnu antigēniem. Interesanti, ka tiem pacientiem, kuriem Henoha-Šēnleina purpura noris bez nieru bojājuma, neatrod IgG autoantivielas.
Henoha-Šēnleina purpura ir tipiska bērnu vecuma slimība, lai gan ar to var slimot arī pieaugušie. Puse bērnu, kas saslimst ar Henoha-Šēnleina purpuru, ir jaunāki par 5 gadiem. Raksturīgās klīniskās izpausmes ir ādas izsitumi, artralģijas, sāpes vēderā un nieru bojājums. Šīs pazīmes un simptomi var rasties jebkurā secībā vairāku dienu vai nedēļu laikā. Iespējams pulmorenāls sindroms – nieru bojājums un plaušu sindroms ar asiņu spļaušanu, kas atgādina Vegenera ganulomatozi, mikroskopisko poliangiītu vai Gudpāsčera sindromu. Izsitumi var būt nātrenes vai purpuras veidā, tie parasti lokalizējas uz apakšējām ekstremitātēm, lai gan maziem bērniem mēdz būt pietūkums un izsitumi sejā. Sāpes vēderā, jādomā, rodas sakarā ar zarnu vaskulītu. Tās var būt gan vieglas, gan ļoti izteiktas un dažkārt saistās ar asiņošanu no kuņģa-zarnu trakta. Var rasties zarnu invaginācija, sevišķi lielākiem bērniem. Artralģijas visbiežāk ir apakšējās ekstremitātēs; reizēm, pārsvarā bērniem, pietūkst visa kāja. Raksturīgi, ka locītavu deformācijas neveidojas.
Henoha-Šēnleina purpuras norisē nieres iesaistās bieži, un nieru bojājuma smagums mēdz korelēt ar ekstrarenālo izpausmju smagumu. No 30 līdz 70% pacientu konstatē hematūriju un proteinūriju. Nieru bojājums var izpausties dažas dienas līdz vairākas nedēļas pēc Henoha-Šēnleina purpuras parādīšanās, un tas var atkārtoties. Lielākajā daļā gadījumu attīstās relatīvi viegls nefrīts ar nelielu proteinūriju; kreatinīna koncentrācija serumā ir normāla vai nedaudz paaugstināta. Nieru biopsijā iespējama dažāda atrade – no fokālas mezangiālas proliferācijas ar dažādā pakāpē izteiktu šūnu proliferāciju līdz pat nepārprotamai ekstrakapilārai proliferācijai pusmēneša formā (crescent formation). Ekstrakapilāro “pusmēnešu” veidošanās liecina par sliktāku prognozi. Ādas purpuras recidīviem turpmākās nedēļās un mēnešos var sekot nefrīta uzliesmojumi. Pacientiem ar atkārtotām purpuras epizodēm un persistējošu hematūriju nieru biopsijā mēdz novērot ātri progresējoša nefrīta pazīmes.
Henoha-Šēnleina purpuras prognoze vairumam bērnu ir laba. Parasti visas Henoha-Šēnleina purpuras izpausmes bērniem pāriet spontāni. Tomēr dažos gadījumos bērniem, kas šķietami pilnīgi izveseļojušies, pēc daudziem gadiem klīniskais stāvoklis pasliktinās, sevišķi tad, ja viņiem pieturējušās pārmaiņas urīna analīzē, kā hematūrija. Apmēram 10-30% Henoha-Šēnleina purpuras pacientu, it īpaši lielākiem bērniem un pieaugušajiem attīstās hroniska progresējoša nieru slimība, kas noved līdz terminālai nieru mazspējai.
Pašlaik nav pieejami kontrolētu pētījumu dati par jelkādu specifisku Henoha-Šēnleina purpuras ārstēšanas veidu, tomēr pacientiem ar ieilgušu aktīvu nieru slimību jau slimības agrīnā stadijā lieto kortikosteroīdus un imūnsupresīvus līdzekļus. Pacientiem ar izteiktu proteinūriju, pastāvīgām pārmaiņām urīna sedimentā un ilgstošu izteiktu hematūriju, sevišķi tad, ja to pavada nieru funkciju traucējumi, ieteicams izdarīt nieru biopsiju, lai noskaidrotu, vai neveidojas ekstrakapilāras proliferācijas “pusmēneši”. Tas saistās ar sliktu prognozi, tādēļ šiem pacientiem izvēlas agresīvu terapiju. Lielas kortikosteroīdu devas (250 līdz 1000 mg/d metilprednizolona vēnā 3 dienas pēc kārtas, pēc tam 1 mg/kg/d prednizona per os) ar panākumiem izmantotas prospektīvā, taču nekontrolētā pētījumā, kurā bija iekļauti 36 bērni ar Henoha-Šēnleina purpuru un nefrotisko sindromu vai smagu ekstrakapilāru glomerulonefrītu. Iegūti arī nekontrolēti dati par azatioprīna un kortikosteroīdu kombinācijas efektivitāti. Cik iedarbīga ir plazmaferēze, pagaidām nav skaidrs. Daudzsološi rezultāti iegūti, iv ievadot lielas imūnglobulīna devas; tomēr šī terapijas veida iedarbīgums vēl jāprecizē kontrolētos pētījumos ar lielāku skaitu pacientu. Var veikt nieres transplantāciju, bet diemžēl slimība var atkārtoties un skart arī transplantēto nieri.

BEHČETA SLIMĪBA

Behčeta slimība ir hroniska slimība, kas skar daudzas orgānu sistēmas un klīniski izpaužas ar virspusējām čūliņām mutes dobumā un dzimumorgānos, ādas bojājumiem un oftalmoloģiskiem, neiroloģiskiem un/vai gastrointestināliem simptomiem. Tiek uzskatīts, ka pirmo šīs slimības aprakstu 5.gs. p.m.ē. devis Hipokrāts. Pirmo mūsdienu aprakstu 1937.gadā publicēja turku dermatologs Hulusi BehÇet, kurš bija novērojis pacientu ar recidivējošām mutes un ģenitāliju aftām un uveītu.

Epidemioloģija

Behčeta slimību novēro visā pasaulē, tomēr visvairāk gadījumu reģistrēts Japānā, Vidējos austrumos un Vidusjūras reģionā, turpretim Ziemeļeiropā un ASV to novēro samērā reti. Diagnostiskiem kritērijiem atbilstošs ir slimības sākums 25-30 gadu vecumā. Gandrīz visās valstīs pacientu vidū vairāk ir vīriešu nekā sieviešu.

Diagnoze un diferenciāldiagnoze

Diagnosticēt Behčeta slimību ir grūti, sevišķi pacientiem, kuriem ir tikai daļa simptomu. Diagnoze balstās vienīgi uz klīniskiem kritērijiem, jo raksturīgas laboratoriskas atrades nav. O’Duffy un Goldstein, Mason un Barnes un japāņu pētnieku grupa ieteikuši savus diagnostiskos kritērijus. Starptautiska pētnieku grupa 1990.gadā izveidoja kritēriju sarakstu un ieteica noteikt Behčeta slimības diagnozi tad, ja pacientam ir recidivējošas mutes čūliņas un vēl divas no šādām atradēm: dzimumorgānu aftas, ādas bojājumi, acu patoloģija, pozitīvs paterģijas tests (paterģija – pustulas izveidošanās 24-48 stundas pēc intradermālas traumas). Šo kritēriju sensitivitāte ir 91% un specifiskums – 96%.

TABULA. Starptautiskās pētnieku grupas ieteiktie Behčeta slimības diagnostiskie kritēriji*
Recidivējošas čūliņas mutē Sīkas aftozas, lielākas aftozas vai herpes veida ulcerācijas, ko novērojis ārsts vai pacients un kuras 12 mēnešu laikā vismaz 3 reizes atkārtojās
Plus 2 no sekojošiem kritērijiem:Recidivējošas čūliņas dzimumorgānos Aftas ar ulcerāciju vai rētošanos, ko novērojis ārsts vai pacients
Acu bojājums Uveitis anterior, uveitis posterior vai apduļķojumi stiklveida ķermenī, izmeklējot ar spraugas lampu,vaitīklenes vaskulīts, ko konstatējis okulists
Ādas bojājums Nodozā eritēma, ko novērojis ārsts vai pacients, pseidofolikulīts vai papulopustulāri elementivaiacne tipa mezgliņi, kurus atklājis ārsts pieaugušam pacientam, kurš nelieto kortikosteroīdus
Pozitīvs paterģijas tests Ārsts nolasījis pēc 24 vai 48 h
*Patoloģisku atradi var pieņemt par diagnostisku kritēriju tikai tad, ja tai nav cita klīniska izskaidrojuma.

Arī pēc O’Duffy-Goldstein kritērijiem Behčeta slimības diagnozi var noteikt tad, ja pacientam ir aftas mutes dobumā plus vismaz divas no šādām izpausmēm: dzimumorgānu aftas, sinovīts, uveitis posterior, pustulārs ādas vaskulīts, meningoencefalīts. Ja pacientam ir tikai divas no minētām izpausmēm, tiek diagnosticēta Behčeta slimības parciālā (nepilnīgā) forma. Starptautiskās pētnieku grupas ieteiktiem kritērijiem ir viens mīnuss – tajā ietverti acne tipa ādas bojājumi, kas ir bieža nespecifiska atrade kā pusaudžiem, tā pieaugušiem.
Izmeklējot pacientu, galvenām kārtām jādiferencē iekaisīga zarnu slimība (IZS), sistēmas lupus erythematosus, Reitera sindroms un herpētiskas infekcijas, jo tās bieži izpaužas ar Behčeta slimībai līdzīgu klīniku.
Visi pacienti, kuriem atkārtoti veidojas aftas mutes dobumā vai dzimumorgānos, jāizmeklē uz herpes simplex vīrusa (HSV) infekciju, izmantojot audu kultūras vai polimerāzes ķēdes reakciju (PCR), lai izslēgtu šo bieži sastopamo etioloģiju.
Pacientiem ar artralģijām, gastrointestināliem simptomiem, neiroloģiskiem traucējumiem nepieciešama sīkāka izmeklēšana – rentgenogrāfija un attiecīgās nozares speciālistu konsultācijas. No pustulāriem ādas bojājumiem, nodozai eritēmai līdzīgiem bojājumiem un pyoderma gangrenosum līdzīgiem bojājumiem jāņem diagnostiska biopsija.

Patoģenēze

Behčeta slimības patoģenēze vēl arvien ir neskaidra. Dažādas patoģenēzes teorijas min daudzus faktorus, tostarp ģenētiskos faktorus, infekcijas, imūnās regulācijas traucējumus un iekaisuma mediatorus.

Ģenētiskie faktori

Ziņots par Behčeta slimības gadījumiem vienās un tajās pašās ģimenēs, tomēr tā ir reta parādība. Pētījumos konstatēts, ka starp cilvēka leikocitāro antigēnu HLA-BW51 un Behčeta slimību pastāv cieša saistība, kas biežāk novērojama pacientiem ar sistēmisku slimību. Lai gan Behčeta slimībai un spondiloartropātijām, sevišķi tām, kas saistītas ar IZS, ir daudzas kopīgas iezīmes, tomēr HLA-B27 pozitīviem pacientiem, kuriem slimība atgādina Behčeta slimību, tā parasti attīstās vairāk pēc Reitera sindroma vai enteropātiskās spondiloartropātijas tipa. Pacientiem, kuriem ir pozitīvs HLA-DR1 vai HLA-DQw1, iespējams, ir iedzimta rezistence pret Behčeta slimības attīstību.

Infekciozie aģenti

Vairākos pētījumos atrastas norādes par dažādu infekciozo aģentu lomu Behčeta slimības attīstībā, tomēr neviens no organismiem nav pārliecinoši izdalīts. Behčeta slimības pacientiem serumā atrastas antivielas pret streptokoku. Palielināts Streptococcus sanguis daudzums atrasts arī pacientu mutes florā, un tam var būt nozīme aftu attīstībā. Dažos pētījumos konstatēts, ka pacientiem ar Behčeta slimību biežāk mēdz būt streptokoku ierosināts tonsilīts.
Pacientiem ar Behčeta slimību ar PCR metodi no perifēro asiņu limfocītu kodoliem izolēta HSV DNS. Šiem pacientiem ar PCR atklāts HSV arī bioptātos no dzimumorgānu čūlām. Tomēr citos pētījumos nav apstiprinājies, ka HSV atrašanas biežums Behčeta slimības pacientiem ar mutes aftām un pacientiem bez čūlām atšķirtos.

Imūnie mehānismi

Pētījumos pierādīts, ka Behčeta slimības pacientiem ir palielināts cirkulējošo imūnkompleksu daudzums. Tiek uzskatīts, ka cirkulējošie imūnkompleksi izraisa neitrofilu vaskulāru reakciju, kuras sekas ir ādas un gļotādu bojājumi, kā aftas, pustulāri bojājumi un nodozai eritēmai līdzīgi bojājumi. Paterģiskā bojājuma histopatoloģiskā aina apstiprina, ka radusies neitrofila vaskulāra reakcija.
Behčeta slimības pacientiem konstatēts paaugstināts tumora nekrozes faktora šķīstošā receptora līmenis, kā arī paaugstināts interleikīna-8 līmenis, kurš inducē neitrofilu himiotaksi. Iespējams, ka Behčeta slimības patoģenēzē iesaistās arī vairāki citi citokīni, piemēram, interleikīns-1, interferons gamma, un antigēni, piemēram, CD8 un CD56. Šo mediatoru daudzums mēdz būt palielināts arī pacientiem ar reimatoīdā artrīta un sistēmas lupus erythematosus vaskulītu. Viena no teorijām Behčeta slimības patoģenēzes mehānismu skaidro sekojoši: makrofāgi apstrādā eksogēnu antigēnu un prezentē to T1 helperiem, kuri izdala citokīnus un aktivē B šūnas, rezultātā tiek ierosināta neitrofilo leikocītu himiotakse un pacientiem ar ģenētisku predispozīciju attīstās vaskulīts.

Klīniskā aina

Aftas
Aftas mutes dobumā bieži ir Behčeta slimības pirmā izpausme, un tās ir šīs slimības obligāta diagnostiska pazīme. Mutes čūliņas var izvietoties līdzīgi herpēm vai būt kā atsevišķi gļotādas bojājumi vaigu iekšpusē, uz smaganām, lūpu gļotādas un mēles. Mutē lokalizētās aftas parasti ir seklas, sāpīgas čūliņas, kas 1-3 nedēļu laikā sadzīst, neatstājot rētas. Dzimumorgānu čūliņām raksturīga lokalizācija uz scrotum un penis vīriešiem un uz vulvas vai makstī sievietēm. Arī šīs aftas ir sāpīgas, bet parasti dziļākas, tādēļ sadzīstot var palikt rētas.
Ja pacientam ir aftas mutes dobumā vai uz dzimumorgāniem, tad jādiferencē recidivējošs aftozs stomatīts vai kompleksa aftoze, HSV infekcija, Reitera sindroms un IZS.

Ādas bojājumi
Behčeta slimības gadījumā iespējami vairāki ādas bojājuma veidi: ādas bojājumi, kas atgādina nodozo eritēmu, gangrenozo piodermu, Svīta sindromu, kā arī palpējama purpura, ko rada nekrotizējošs vaskulīts, un pustulas, ieskaitot t.s. paterģijas fenomenu. Jebkura veida ādas bojājuma histopatoloģiskā izmeklēšanā atrod neitrofilu vaskulāru reakciju. Acne veida bojājums un pseidofolikulīts uzskatāmi par nespecifisku atradi bez diagnostiskas nozīmes, jo tie ir ļoti izplatīti.

Acu simptomi
Behčeta slimība izpaužas ar dažāda veida acu bojājumu, iespējams uveitis anterior un posterior, konjunktivīts, radzenes ulcerācija, irīts ar hypopyon, tīklenes vaskulīts. Uveitis posterior ir galvenais cēlonis Behčeta slimības pacientu aklumam. Acu bojājums attīstās 70-85% pacientu.

Artrīts
Behčeta slimības gadījumā rodas galvenokārt neerozīvs, iekaisīgs, simetrisks vai asimetrisks oligoartrīts, lai gan novērotas arī poliartikulāras un monoartikulāras formas. Visbiežāk iesaistītas ceļa (50% gadījumu), plaukstu (23%), potīšu (11%) un elkoņa (5%) locītavas. Artrīts attīstās 40-50% pacientu ar Behčeta slimību, un novēroto slimības gadījumu apraksti rāda, ka dažiem pacientiem veidojas smags, destruktīvs, sīko locītavu deformējošs artrīts. Dilsen ar līdzautoriem novērojuši sakroileītu 10% pacientu. Turpretim citos pētījumos nav konstatēta būtiska atšķirība starp sakroileīta biežumu Behčeta slimības pacientiem un normālā populācijā. HLA-B27 pozitīvie pacienti ar erozīvu sakroileītu, acīm redzot, jāpieskaita pie Reitera sindroma vai IZS grupas. Pacientiem, kuriem veikta Bilrota II operācija vai zarnu apvedoperācija, var attīstīties Behčeta slimībai līdzīga klīnika ar artrītu un pustulāru vaskulītu, bet bez acu vai citu sistēmu bojājuma.
Sinoviālā apvalka bioptātā redzama neitrofilu reakcija ar atsevišķām plazmas šūnām un limfocītiem. Ar imūnfluorescences testu var atklāt IgG depozītus sinoviālajā apvalkā. Sinoviālā šķidrumā novērota leikocitoze robežās no 300 līdz 36200 šūnām/mm3, pārsvarā neitrofili, un normāls glikozes līmenis.
Pēc O’Duffy-Goldstein sinovīts ir viens no Behčeta slimības diagnostiskajiem kritērijiem.

Citu sistēmu bojājumi
Slimībai izplatoties uz centrālo nervu sistēmu (CNS), tā var izpausties kā meningoencefalīts, cerebellāra ataksija, labdabīga intrakraniāla hipertensija, galvas sāpes, krampji, cerebrālo asinsvadu tromboze, vaskulīts. Cerebrospinālā šķidruma analīzē var atklāt aseptiskam meningītam raksturīgās pazīmes. Smagākā komplikācija, nereti ar letālu iznākumu, ir intrakraniāla hemorāģija sakarā ar aneirismas ruptūru. Behčeta slimība var skart dzirdes un vestibulāro aparātu, kā arī mēdz izraisīt psihiskus traucējumus.
Līdz pat 50% pacientu, kuri slimo ar Behčeta slimību, rodas gastrointestināli bojājumi, proti, mutes un dzimumorgānu aftām līdzīgas čūliņas ileum terminālajā daļā un caecum, kā arī kolīts ar zarnu asiņošanu. Retos gadījumos lielas aftas var perforēt.
Plaušu patoloģija, kā plaušu artērijas aneirismas, pulmonāla hipertensija, embolija un fibroze, ir reti sastopamas Behčeta slimības izpausmes. Pēkšņa plaušu artērijas aneirismas ruptūra var kļūt par nāves cēloni.
Nieru bojājums nav raksturīgs Behčeta slimībai, lai gan aprakstīti gadījumi ar proteinūriju un difūza vai fokāla glomerulonefrīta simptomiem. Nieru funkcijas parasti necieš.
Sirds bojājums var izpausties kā miokarda infarkts, perikardīts, artēriju un vēnu tromboze un aneirismu veidošanās. Biežāka ir vēnu tromboze ar v.cava superior un v.cava inferior obstrukciju.

Histopatoloģija

Behčeta slimības izraisīto bojājumu bioptātā atrod neitrofilu vaskulāru reakciju vai leikocitoklastisku vaskulītu. Mikroskopiskā izmeklēšanā dermas kapilāra vai venulas sienā redzami neitrofilu infiltrāti, t.s.nukleārie putekļi un eritrocītu ekstravazācija ar vai bez fibrinoīdas nekrozes. Behčeta slimības pacientiem aprakstītais limfocītiskais vaskulīts, jādomā, liecina par vecu bojājumu.

Prognoze un klīniskā norise

Lielākajā daļā gadījumu Behčeta slimībai ir mainīga norise ar paasinājumiem un remisijām. Vairumam pacientu slimība manifestējas ar ādas un gļotādu bojājumiem. Acu un nervu sistēmas bojājums var parādīties vairākus gadus pēc slimības pirmās manifestācijas. Gadījumos, kad tiek konstatēta kompleksa aftoze, tā, iespējams, ir Behčeta slimības daļēja forma, tādēļ pacients regulāri jānovēro un jākonsultē pie attiecīgo nozaru speciālistiem, lai savlaicīgi pamanītu vēl citu, diagnostiskiem kritērijiem atbilstošu simptomu attīstību. Mirstība Behčeta slimības gadījumā nav liela, tās biežākie cēloņi ir plaušu vai intrakraniāla hemorāģija un zarnu perforācija. Invaliditāte visbiežāk saistīta ar acu bojājumu, kas izpaužas ar mugurējo uveītu, kurš mēdz radīt aklumu.

Terapija

Izvēloties terapiju, jāvadās pēc slimības plašuma (sk.tabulu).

TABULA. Behčeta slimības ārstēšana
Ādas-gļotādu bojājumsKortikosteroīdi topiski vai bojājuma vietāsKolhicīns 0,6-1,8 mg/dDapsons 50-100 mg/dMinēto līdzekļu kombinācijasSmags ādas-gļotādu bojājumsTalidomīds 100 mg/dMetotreksāts 7,5-20 mg/ned.PrednizonsInterferons alfa 3-12 milj.vien./ned.Sistēmiska slimībaPrednizons 1 mg/kg/dAzatioprīnsCiklofosfamīdsHlorambucils?Takrolims?Leflunomīds

Ādas-gļotādu bojājums
Pacientus, kuriem ir mutes un dzimumorgānu aftas, var ārstēt ar stipras iedarbības vai bojājuma apvidū paliekošiem topiskiem kortikosteroīdiem. Kā palliatīvus līdzekļus izmanto tetraciklīna šķīdumu mutei, topiski lidokaīnu un skalošanu ar hlorheksidīna glikonāta šķīdumu. Kolhicīns per os pa 0,6 mg 2-3 reizes dienā samazina čūliņu lielumu un rašanās biežumu. Devu var pielāgot atkarībā no gastrointestinālo traucējumu pakāpes, kādus izjūt pacients. Nereti labu efektu dod dapsons pa 50-100 mg dienā, lietots viens pats vai kombinācijā ar kolhicīnu. Jāseko, vai pacientam nerodas hemolīze un methemoglobinēmija.

Smags ādas-gļotādu bojājums
Pacientiem, kuri nereaģē uz iepriekš aprakstīto konservatīvo terapiju, var būt nepieciešams talidomīds. Tiek uzskatīts, ka talidomīda darbības mehānisma pamatā ir iedarbība uz cirkulējošiem imūnkompleksiem. Nesen veiktos pētījumos konstatēts, ka talidomīds ir relatīvi drošs un efektīvs līdzeklis Behčeta slimības ārstēšanai. Vispārzināmās teratogēnās iedarbības dēļ to drīkst ordinēt tikai vīriešiem un tām sievietēm, kuras nav grūtniecības stāvoklī. Visiem pacientiem, kuri saņem talidomīdu, regulāri jāpārbauda nervu pārvades spēja, lai laikus pamanītu toksiskas perifērās neiropātijas rašanos.
Alternatīvas metodes smaga ādas-gļotādu bojājuma ārstēšanai ir mazu metotreksāta devu lietošana reizi nedēļā per os (7,5-20 mg/ned.) vai terapija ar mazām prednizona devām per os. Pacientiem, kuri saņem metotreksātu, jāseko, vai nerodas hepatotoksiski efekti un leikopēnija. Nemaskētos pētījumos novērots pozitīvs efekts, ievadot interferonu alfa-2a devās no 3 līdz 12 miljoniem vienību 3 reizes nedēļā.

Sistēmiska slimība
Sistēmiskas slimības gadījumā, sevišķi tad, ja ir acu bojājums vai kardiovaskulāras izpausmes, nepieciešama imūnsupresīva terapija, jo, slimību neārstējot, iespējama invaliditāte vai letāls iznākums. Var lietot kortikosteroīdus vien vai kortikosteroīdus kombinācijā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem – azatioprīnu, ciklosporīnu, ciklofosfamīdu vai hlorambucilu. Vairāki no šiem līdzekļiem var izraisīt toksiskus hematoloģiskus efektus, tiem piemīt arī kancerogēns potenciāls, tādēļ pacienti rūpīgi jānovēro. Takrolims, kā arī vēl jaunāki imūnmodulējošie līdzekļi, piemēram, leflunomīds, vēl papildus jānovērtē kā perspektīvā izmantojami alternatīvi līdzekļi pacientiem ar Behčeta slimību, kas nepadodas tradicionālai terapijai.