HOPS sistēmiskās izpausmes
HOPS jeb hroniska obstruktīva plaušu slimība ir viens no vadošiem saslimstības un mirstības iemesliem pasaulē. Kā liecina PVO dati, HOPS izraisītās nāves katru gadu ieņem ceturto vietu starp visiem nāves cēloņiem pasaulē. Slimība ir maz pazīstama sabiedrībā un ts diagnostika visā pasaulē ir nepietiekoša. HOPS pacientu sūdzības par klepu un elpas trūkumu saistībā ar fizisko slodzi slikti korelē ar objektīvo atradni. Parasti šādiem pacientiem jau tiek diagnosticēta smagas un ļoti smagas norises hroniska obstruktīva plaušu slimība.
Tradicionāli HOPS tiek uzskatīta par plaušu slimību, jo, kā liecina slimības definīcija, tās pamatā ir maz reversibli gaisa plūsmas traucējumi elpceļos, kuri progresē un saistīti ar patoloģisku iekaisuma reakciju uz kaitīgu aerosolu vai gāzu daliņu inhalāciju. (1). Pagājušā gadsimta 60.gados prof. Burrow un prof. Fletcher aprakstīja hronisku elpceļu obstrukciju, kuras cēlonis bija specifiskas strukturālas pārmaiņas elpceļos ( bronhīts un bronhiolīts), kā arī plaušu parenhīmas destrukcija ( emfizēma). Tikai vēlāko gadu pētījumi pierādīja iekaisuma lomu šo pārmaiņu patoģenēzē (2). Iekaisuma process elpceļos attīstās praktiski visiem smēķētājiem, bet ģenētiski jūtīgiem indivīdiem tas ir spēcīgāks un attīstās HOPS. Veicot tālākus pētījumus HOPS pacientiem, apstiprinājusies patoloģiska iekaisuma reakcija arī citur organismā, tādējādi radot slimības ārpus plaušu izpausmes jeb HOPS sistēmiskos efektus (3). Šo atzinumu klīnisko nozīmību apstiprina jaunākās Starptautiskās HOPS ārstēšanas vadlīnijas(4, 1), īpaši vērtējot tādus būtiskus parametrus kā piem., vispārējais veselības stāvoklis un mirstība HOPS dēļ. HOPS ārpus plaušu manifestācija slikti korelē ar elpceļu obstrukciju. Prof. Celli iesaka pacientu precīzākai raksturošanai izmantot jēdzienu fenotips, kurā ietvertas HOPS norises būtiskākās pazīmes, piem., persistējoša hipoksēmija, hiperinflācija, bieži uzliesmojumi, perifēro muskuļu disfunkcija u.c.(5) Vissenākā un visnozīmīgākā HOPS sistēmiskā izpausme ir hipoksēmija, kura tieši saistīta ar ļoti sliktu prognozi. Pētījumi liecina, ka ilgstoša skābekļa terapija pacientiem , kuriem pO2< 55 mm Hg, uzlabo dzīvildzi. Arī pazemināts barojums, ko nosaka ķermeņa masas indekss (KMI< 21), ir neatkarīgs un ļoti būtisks nāves riska rādītājs. Šie novērojumi pavēra ceļu tālākiem HOPS sistēmisko efektu pētījumiem (5).
HOPS ir daudzkomponentu slimība, kurai raksturīgas strukturālas un funkcionālas pārmaiņas gan plaušās, gan ārpus tām (Zīm.1). Atsevišķās slimības komponentes ir savstarpēji saistītas, tādējādi radot ”apburto loku”. Kaitīgas aerosolu vai gāzu daļiņas ( galvenokārt cigarešu dūmi) rada gļotu dziedzeru hipertrofiju, pieaug kausšūnu skaits, tiek bojāts skropstiņepitēlijs un rezultātā samazinās mukociliārais transports. Krēpu hipersekrēcija un mukociliārā disfunkcija sekmē respiratoro infekciju attīstību. Bakteriālā infekcija ne tikai tālāk bojā elpceļus, bet arī stimulē iekaisuma procesa attīstīšanos. Copenhagen City Heart Study pētnieku grupa pierādījusi, ka hroniska krēpu sekrēcija ir saistīta ar paātrinātu plaušu funkcijas pazemināšanos un pieaugošu hospitalizāciju skaitu HOPS dēļ.(6). HOPS riska faktoru ekspozīcija stimulē „fizioloģisko” iekaisuma atbildes veidošanos, kuras laikā elpceļus infiltrē neitrofīlie, makrofāgi un limfocīti, kuri rada un atbrīvo skābekļa radikālus ekstracellulārā telpā. Oksidatīvais stress ne tikai tieši bojā elpceļus, bet arī aktivē molekulāros mehānismus, kuri attīsta iekaisumu. Jūtīgiem indivīdiem iekaisuma šūnas atbrīvo ne tikai iekaisuma mediatorus, bet arī destrukciju radošos mediatorus- elastāzes, proteāzes, interleikīnu -8 ( IL-8), leikotriēnu B-4 (LTB4 ), matriksa metaloproteināzes (MMPs) un tumora nekrozes faktoru (TNF- ). Šie mediatori turpina bojāt elpceļus, uztur iekaisuma reakciju, turpinot piesaistīt iekaisuma vietai aizvien jaunas šūnas.. Hroniskais iekaisums elpceļos rada neatgriezeniskas strukturālas izmaiņas, t.sk., fibrozi, alveolu destrukciju un epitēlija hiperplāziju, kas kopumā noved pie elpceļu obstrukcijas. Iekaisuma kaskāde elpceļos rada gļotu dziedzeru hipertofiju un kausšūnu metaplāziju, kuras tālāk veicina mukociliāro disfunkciju. (1). Arī sistēmiskā HOPS komponente ir svarīga ”apburtā loka” sastāvdaļa. HOPS sistēmisko efektu intensitāte atšķiras dažādu pacientu vidū. To nosaka ne tikai ģenētiskā predispozīcija, bet arī blakus slimību (KSS, diabēts) esamība un smēķēšanas turpināšana (7). Ja agrāk tika uzskatīts, ka slodzes kapacitātes samazināšanās cēlonis lielākai HOPS pacientu daļai ir elpceļu bojājuma sekas,tad pēdējo gadu pieredze rāda, ka tikpat būtiska ir arī perifēŗo muskuļu disfunkcijas loma. (5).
Sistēmiskā iekaisuma un ārpus plaušu simptomu patofizioloģijā ir vēl ļoti daudz neatbildētu jautājumu. Veicot pētījumu meta analīzi, apstiprināts, ka pacientiem ar stabilu HOPS norisi novēro zemas intensitātes sistēmisku iekaisumu, kura laikā paaugstinās virkne rādītāju- leikocītu skaits, aktīvās fāzes proteīni: C reaktīvais proteīns (CRO) un fibrinogēns, kā arī citokīni (IL-6) un tumora nekrozes faktors (TNF- )(8). Sistēmiskā iekaisuma intensitāte pieaug HOPS uzliesmojuma laikā. Līdzīgu zemas intensitātes sistēmisku iekaisumu var vērot arī pie citām hroniskām slimībām piem., sirds mazspējas, diabēta un pat normāla novecošanas procesa rezultātā (9).
Mēģinot rast izskaidrojumu HOPS sistēmiskam iekaisumam, tiek minēta hipotēze, par elpceļu iekaisuma mediatoru nokļūšanu sistēmiskā cirkulācijā un tālāku migrēšanu uz citiem orgāniem. Tomēr pētījumu rezultāti neapstiprina šo izskaidrojumu. Nosakot TNF- un IL- 8 līmeni vidēju un smagu HOPS pacientu plazmā un inducētās krēpās, prof. Vernoo ar līdzautoriem nepierādīja savstarpējo sakarību starp šiem rādītājiem (10). Cita hipotēze mēģina tieši saistīt sistēmiskā iekaisuma cēloni ar smēķēšanu. Pētījumi rāda, ka pat pasīviem smēķētājiem tabakas dūmi rada endotēlija disfunkciju un zemas intensitātes iekaisumu. Tomēr šī iekaisuma un smēķēšanas sakarība neapstiprinās HOPS pacientiem, kuri atmetuši smēķēšanu jau vairākus gadus atpakaļ.(10). Arī viņiem var novērot sistēmiskā iekaisuma esamību ,kuru varētu izskaidrot ar autoimūnu procesu attīstīšanos(8). Iespējams sistēmiskā iekaisuma patoģenēzē nozīmīgu lomu spēlē hroniskas elpceļu obstrukcijas radītais elpošanas darba pieaugums un plaušu hiperinflācija, kuru rezultātā tiek stimulēta plaušu citokīnu produkcija. Pētījumi liecina, ka , hiperinflācija ļoti būtiski ietekmē HOPS prognozi (11). Prof. Rabinovitch ar līdzautoriem pētījuši skeleta muskulatūras saistību ar sistēmisku iekaisumu. Novērots, ka HOPS pacientiem salīdzinot ar kontroles grupu, pēc fiziskas slodzes novēro sistēmiskā iekaisuma intensitātes pieaugumu (12). Vēl viena hipotēze saistīta ar smēķēšanas un gaisa piesārņojuma ietekmi uz kaulu smadzenēm, kur tiek pastiprināti producēta iekaisuma šūnas. Prof. Palange vadītie zinātnieki atraduši ievērojami samazinātu CD 34 + šūnu skaitu 18 HOPS pacientiem salīdzinoši ar kontroles grupu un rezultāti korelē ar slodzes kapacitāti un elpceļu obstrukcijas smagumu (13).
Sistēmisks iekaisums ir HOPS sistēmisko efektu patoģenēzes pamatā (Zīm.2) Klīniski vērojams svara zudums (līdz pat kaheksijai), skeleta muskulatūras disfunkcija, anēmija, kardiovaskulārās slimības, depresija un osteoporoze. Svara zudums raksturīgs apmēram pusei smaga HOPS pacientu un 10- 15 % viegla un vidēji smaga HOPS gadījumos. To galvenokārt nosaka skeleta muskuļu masas zudums atrofijas dēļ. Atlikušā muskuļu masa bieži funkcionē nepilnvērtīgi, tāpēc HOPS pacientiem samazinās slodzes kapacitāte, pasliktinās vispārējais veselības stāvoklis. Skeleta muskulatūras bojājuma pamatā ir iekaisuma mediatoru (citokīnu, TNF- ) radītā miozīna smago ķēžu degradācija un skeleta muskuļu šūnu apoptozes veicināšana (16). Svarā krišanās ir sliktas prognozes kritērijs un nav savstarpēji saistīts ar FEV1 vai PaO2. (14). Tāpēc vērtējot HOPS pacientu stāvokli un ārstēšanas efektivitāti rekomendē pielietot prof. Celli izstrādāto BODE indeksu (B- Body mass, O- airflow Obstruction, D- Dyspnea, E- Exercise capacity), kurā iekļauti 4 neatkarīgi kritēriji (15). Slodzes kapacitātes novērtēšanai tiek rekomendēs 6 minūšu soļošanas tests, kurš var tikt izmantots kā neatkarīgs un ļoti svarīgs pacientu izdzīvošanas prognozes kritērijs (5). BODE indeksā iekļautie dažādie fenotipiskie elementi ļauj objektīvāk izvērtēt HOPS pacientu prognozi . Bieži klīnicistu un zinātnieku vidē valda priekšstats par HOPS saistību ar progresējošu eritrocitozi. Pēdējo gadu novērojami apstiprina pretējo, t.i., 10- 20 % gadījumu novēro anēmiju, kura, iespējams, ir hroniska iekaisuma sekas (5). Prof. Cote un līdzautori ziņo, ka anēmijas pakāpe korelē ar mirstību neatkarīgi no blakus slimību smaguma (17).
Tā kā HOPS attīstās vecumā pēc 40 gadiem, pacientiem bieži novēro blakus slimības saistībā ar tiem pašiem riska faktoriem (smēķēšana) vai novecošanu. Tabakas dūmi ir labi zināms riska faktors HOPS un kardiovaskulāro slimību patoģenēzē. Šīs sinerģijas mehānismi vēl tiek pētīti, bet jādomā, ka zemas intensitātes persistējošais iekaisums HOPS pacientiem ir būtisks cēlonis kardiovaskulārās patoloģijas attīstībā. Tradicionāls ir uzskats, ka HOPS pacienti mirst no elpošanas mazspējas. Epidemioloģiskie dati liecina, ka lielākai daļai HOPS pacienu attīstās kardiovaskulārās komplikācijas, kas izraisa nāvi. Lung Health Study, kurā piedalījās 5800 vieglas un vidēji smagas HOPS pacientu, 42- 48 % no visām hospitalizācijām 5 gadu periodā pēc pētījuma beigām, bija saistītas ar kardiovaskulārām komplikācijām. Pat relatīvi neliela FEV1 pazemināšanās, paaugstināja ventrikulāro aritmiju, koronāro gadījumu skaitu un kardiovaskulāro mirstību 2 x, neatkarīgi no smēķēšanas. (18) Tāpat nozīmīgi potenciālie HOPS blakus slimību mehānismi varētu būt pacienta fizisko aktivitāšu mazināšanās, hipoksēmija un ārstēšanas blakus efekti. Pētījumi Nīderlandē liecina, ka līdz 25 % iedzīvotāju vecumā virs 65 gadiem cieš no 2 blakus slimībām, bet 17 % – no 3. HOPS sistēmiskās izpausmes var būt riska faktors miokarda infarkta, stenokardijas, osteoporozes, respiratoru infekciju, kaulu lūzumu, depresijas, diabēta, miega traucējumu, anēmijas, diabēta un glaukomas attīstībā (1). Īpaši jāuzsver HOPS diagnoze kā neatkarīgs riska faktors plaušu vēža attīstībā. HOPS pacientiem 2- 5 x biežāk attīstās plaušu vēzis salīdzinot ar pārējiem smēķētājiem. (19).
HOPS pacientu ārstēšanas mērķi saskaņā ar GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) ir atvieglot slimības simptomus, aizkavēt plaušu funkcionālo rādītāju pasliktināšanos un slimības tālāku progresēšanu, samazināt pacientu mirstību. HOPS diagnostikas „zelta standarts” ir spirometrijas izdarīšana, kas ļauj objektīvi novērtēt elpceļu obstrukciju. Veicot pacienta izmeklēšanu, būtu arī jāņem vērā katra fenotipa klīniskās izpausmes. Nosakot emfizēmas tipu un izplatību būtiska ir DT plaušām, plaušu difūzijas spējas novērtējums. Smagas obstrukcijas gadījumos (FEV1) analizē asins gāzu sastāvu( hipoksēmija un hiperkapnija). Sistēmiskās komponentes izvērtēšanai tiek izmantots ķermeņa masas indekss ( KMI) , bet slodzes kapacitātes mērīšanai izmanto 6 minūšu soļošanas testu un elpas trūkuma skalu novērtējumu. Atbilstošiem fenotipiem tiek dotas ārstēšanas rekomendācijas (Tab.3)
Pamatojoties uz HOPS smaguma pakāpi, GOLD vadlīnijas rekomendē atbilstošu pakāpienveidīgu ārstēšanas shēmu. Stabila HOPS medikamentozai terapijai izmanto bronholītiķus regulārai un / vai pēc vajadzības lietošanai. Tie atvieglo slimības simptomus- mazina elpas trūkumu un palielina slodzes toleranci. Darbības pamatā ir bronhodilatējošs un hiperinflāciju samazinošs efekts. Līdzīgi kā astmas terapijā priekšroka dodama medikamentiem inhalācijās. Tie ir īsas darbības b2 agonisti salbutamols (Ventolin), fenoterols( Berotec) un antiholīnerģiskie līdzekļi ipratropijs( Atrovent), kā arī efektīvākas un ērtāk lietojamas ilgstošas darbības formas- salmeterols(Serevent), formoterols( Oxys, Foradyl, Diffumax) 2 x dienā un tiotropijs( Spiriva) 1 x dienā. Šo medikamentu regulāra lietošana sākot no vidēji smagas norises HOPS, mazina slimības simptomus, uzliesmojumu skaitu un uzlabo pacientu dzīves kvalitāti. Lietojot kombinētos preparātus, fenoterols+ ipratropijs (Berodual), novēro savstarpēju sinerģisku darbību. Joprojām plaši lietoti ir arī salīdzinoši lētākie garas darbības teofilīna preparāti, kuru izmantošanu ierobežo blaknes un šaurais terapeitiskās darbības spektrs.
Ilgstoši diskutabls bija jautājums par inhalējamo glikokortikoīdu lietošanu. Pēdējo gadu starptautisko pētījumu metaanalīze liecina, ka tie rekomendējami simptomātiskiem smagiem un ļoti smagiem HOPS pacientiem( FEV1< 50%) ar biežiem uzliesmojumiem (1). Inhalējamo glikokortikoīdu regulāra lietošana šajā pacientu grupā uzlabo pašsajūtu un mazina uzliesmojumu skaitu, hospitalizācijas risku. Salīdzinoši efektīvāka ir kombinācija – inhalējamie glikokortikoīdi un garas darbības b2 agonisti vienā inhalāciju ierīcē Seretide (Flutikasons + Salmeterols) 500/50 mkg vai Symbicort ( Budesonide + Formoterol) 320/9 mkg 1 inhalācija 2x dienā. . Pētot inhalējamo glikokortikoīdu lomu sistēmiskā iekaisuma ārstēšanā, Prof. Sin un līdzautori pētījumos pierādījuši , ka pārtraucot inhalējamo glikokortikoīdu terapiju HOPS pacientiem, paaugstinās CRO līmenis plazmā par 30 %. Pēc 2 nedēļu terapijas ar inhalējamo flutikazonu (vai prednizolonu p/o), to izdodas samazināt par 50 % (20). Retrospektīvie pētījumi apstiprina šo rezultātu klīnisko nozīmību. Akūta miokarda infarkta risku pacientiem izdevies samazināt par 32 %, terapijā saņemot inhalējamos glikokortikoīdus zemās devās (21). Diemžēl sistēmiskā iekaisuma marķeri netika mērīti pēdējo gadu lielākā pētījuma TORCH (Towards a Revolution in COPD Health). Salīdzinot mirstības samazināšanos vidēji smagu un smagu HOPS pacientu terapijas grupā, kuri saņēma salmeterola/ flutikazona inhalācijas ar placebo netika sasniegta iepriekš noteikto statistiskās nozīmības līmeni (p< 0.05), tomēr vērtējot absolūtos lielumus, nāves risks salmeterola/ flutikazona lietotāju grupā samazinājās par 17,5 %.(22). Ņemot vērā šos rezultātus 2007 GOLD secina, ka inhalējamo glikokortikoīdu regulāra lietošana statistiski ticami neietekmē mirstību HOPS dēļ, bet lai izvērtētu ietekmi uz sistēmisko iekaisumu, nepieciešami randomizēti pētījumi nākotnē.
Būtiska ir HOPS blakus slimību savlaicīga diagnostika un atbilstoša terapija. Sistēmiskā iekaisuma ārstēšanā turpinās pētījumi ar fosfodiesterāzes 4 inhibitoriem , angiotenzīn- konvertāzes inhibitoriem un statīniem.
Ārstējot HOPS pacientus, īpaši ar sistēmiskām slimības izpausmēm, nozīmīga ārstēšanas plāna sastāvdaļa ir rehabilitācija. Tā ietver ne tikai elpošanas vingrojumus, bet arī roku un kāju slodzes testus, pacienta apmācību, sociālo palīdzību un barošanas rekomendācijas. Sistēmiskā iekaisuma samazināšanai tiek rekomendēta ilgstoša skābekļa terapija hroniskiem hipoksēmiskiem pacientiem.
HOPS smagumu katram pacientam individuāli nosaka nevis tikai elpceļu obstrukcija, bet arī simptomu smagums (īpaši elpas trūkums) un slodzes kapacitātes samazināšanās , kā arī slimības sistēmiskie efekti un blakus slimības. Veiksmīgas ārstēšanas pamatā ir ne tikai atbilstošu medikamentu lietošana un pacientu rehabilitācija, bet arī riska faktoru novēršana (smēķēšanas atmešana u.c.). Tiek pētīta antioksidantu (N-acetyl- cysteina) un specifiskākas pretiekaisuma terapijas (anticitokīnu) loma. HOPS ir daudzkomponentu slimība, kurai raksturīgs gan elpceļu, gan sistēmiskais iekaisums. To nosaka daudzi faktori, kuru izpēte vēl turpinās.
Vēres:
1. Global Iniative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2007
2. Barnes PJ et al, Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechnisms, Eur Resp J 2003, 22, 672-688
3. Agusti et al, Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease, Eur Resp J 2003, 21, 347-360
4. Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD a summary of the ATS/ERS position paper, Eur Respir J 2004;23 932-946
5. Celli B, Chronic obstructive pulmonary disease Phenotypes and their clinical relevance, Proc Am Thorac Soc, Vol3, 461-466,
6. Vestbo J, What is Exacerbation?, Eur Respir Rev Vol 13, 88, 2004, 6-14
7. Agusti A, COPD, multicomponent disease: implications for management, Respiratory Medicine, 2005, 99, 670-682
8. Agusti A, Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease, Proc Am Thorac Soc, 2007, Vol 4, 522- 527
9. Fabbri LM, Ferrari R, Chronic disease in the eldery: back to the future of internal medicine, Breathe 2006, 3,40- 49
10. Vernoo JH et al, Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum, Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166, 1218- 1224
11. 8. Casanova Cet al, Inspiratory- to-total lung capacity ratio predicts mortlity in patients with COPD, Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171, 591- 597
12. Rabinovich RA et al, Increased tumour necrosis factor- plasma levels during moderate- intensity exercise in COPD Patients, Eur Respir J 2003;21 789-794
13. Palange P et al, Circulating haemopoietic and endothelial progenitor cells are decreased in COPD, Eur Respir J 2006;27, 529- 541
14. Schols AM et al, Weight loss is a reversible factor in the prognosis in chronic obstructive pulmonary disease , Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157, 1791- 1797
15. Celli et al, the SCORE: a new COPD staging system, Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161, 749
16. Agusti A, sceletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease , Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166, 485-489
17. Cote et al, Anenia is a predictor of mortality in patients with COPD, Proc Am Thorac Soc, 2005, A890
18. Mannino et al, The natural history of chronc obstructive pulmonary disease, Eur Respir J 2006;27, 627- 643
19. Stavem K et al, Lung function, smoking and mortality in a 26-year follow-up of healthy middle-aged males, Eur Respir J 2005;25, 618- 625
20. Sin DD et al, Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease , Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170, 760- 765
21. Huiart et al, Low dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD, Eur Respir J 2005;25, 634- 639
22. Carveley P et al, Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease, N Engl J Med,2007, 356, 775-789