REITERA SINDROMS UN NEDIFERENCĒTĀ SPONILARTROPĀTIJA
DEFINĪCIJA UN KLASIFIKĀCIJA
Priekšstats par Reitera sindromu laika gaitā ir mainījies. Pirmo reizi šo sindromu 1916.gadā aprakstījis Hanss Reiters (H.Reiter) kā klīnisku triādi, kurā ietilpst artrīts, negonokoku uretrīts un konjunktivīts. 1981. gadā Amerikas Reimatologu asociācija (ARA – American Rheumatism Association) šo jēdzienu paplašināja, definējot, ka par Reitera sindromu uzskatāms perifērs artrīts, kas noris ilgāk par mēnesi un saistās ar uretrītu vai cervicītu, vai caureju. Šie ARA (1981) kritēriji tagad attiecas uz reaktīvo artrītu (terminu “reaktīvs artrīts” 1969. gadā ieviesa P.Ahvonen ar līdzautoriem). Reaktīvais artrīts atšķiras no infekciozā artrīta ar to, ka locītavu šķidrumā vai sinovijā neatrod infekciju ierosinātājus patogēnus.
Mūsdienu skatījumā Reitera sindroma diagnozi ieteicams noteikt vienīgi tajos gadījumos, kad novērojamas visas trīs Reitera aprakstītās slimības klīniskās izpausmes – artrīts, uretrīts un konjunktivīts. Ja izmanto šādus stingrus kritērijus, tad Reitera sindroms ir reti sastopama slimība. Tomēr gadu desmitiem šis termins plaši lietots, diagnosticējot gadījumus, kurus tagad apzīmē kā reaktīvu artrītu vai nediferencētu spondilartropātiju. Šī iemesla dēļ daudzās klīniskās un zinātniskās publikācijās iztirzātas jauktas pacientu grupas. No minētām trim slimībām visbiežāk sastopama nediferencētā spondilartropātija, kuras izplatība ir gandrīz tāda pati kā ankilozējošā spondilīta izplatība.
Šīs slimības pieder pie spondilartropātiju grupas (literatūrā spondilartropātiju apzīmēšanai lieto arī terminu “spondilartrīts”), kurā ietilpst nediferencētā spondilartropātija, ankilozējošais spondilīts, reaktīvais artrīts, Reitera sindroms, psoriātiskais artrīts un ar zarnu iekaisuma slimību saistītais artrīts. Spondilartrīta noteikšanai izmanto divas kritēriju sistēmas – Amor kritērijus un Eiropas Spondilartropātiju izpētes grupas (ESSG – European Spondyloarthropathy Study Group) kritērijus. Tie gan ir klasifikācijas kritēriji, tomēr tos var izmantot arī kā diagnostiskos kritērijus (sk.tālāk).
EPIDEMIOLOĢIJA
Visjaunākie epidemioloģiskie dati iegūti Berlīnē, izmeklējot asins donorus. Šie rezultāti, acīm redzot, raksturīgi baltai rasei piederīgiem Rietumeiropas iedzīvotājiem. Apsekotajā populācijā spondilartropātiju biežums bija 1,9%, no tiem 0,67% – nediferencētā spondilartropātija un 0,86% – ankilozējošais spondilīts. Hronisks reaktīvs artrīts un Reitera sindroms sastopams daudz retāk. Somijā 1978. gadā reģistrēti 43,6 reaktīvā artrīta gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem. Desmit gadus vēlāk Norvēģijā no 1989. līdz 1990. gadam tā biežums bijis šāds: 4,6 Chlamydia inducēta artrīta gadījumi un 5 zarnu baktēriju inducēta artrīta gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. Arī novērojumi Grieķijas armijā liecina, ka reaktīvā artrīta izplatība ir samazinājusies: 1980.-1983. gados reģistrēti 27 gadījumi gadā, bet no 1989. līdz 1992. gadam tikai 4. Šāds kritums var būt saistīts ar to, ka samazinājusies saslimstība ar uretrītu un infekciozas izcelsmes caureju.
No zarnu patogēniem reaktīvu artrītu izraisa Salmonella, Shigella, Yersinia un Campylobacter. Chlamydia trachomatis izraisītu artrītu sastop vismaz tikpat bieži kā artrītu, ko izraisa visi zarnu patogēni kopā. Vairums literatūrā aprakstīto reaktīvā artrīta gadījumu bijuši sporādiski. Reaktīva artrīta gadījumi mēdz parādīties arī pēc infekciju uzliesmojumiem. To biežums svārstās no 1 līdz 21%. Galvenais cēlonis tik lielām svārstībām ir populāciju atšķirības pēc ģenētiskās predispozīcijas.
Vienīgais gēns, par kuru zināms, ka tas predisponē uz spondilartropātiju, ir HLA-B27. Tam ir būtiska nozīme ankilozējošā spondilīta attīstībā. Novērojumi par HLA-B27 biežumu pacientiem ar Reitera sindromu un reaktīvo artrītu ir atšķirīgi. Dažos epidemioloģiskos pētījumos HLA-B27 nav atrasts nevienam no artrīta pacientiem, tomēr vairumā gadījumu tiek ziņots, ka 50-80% pacientu bijuši HLA-B27 pozitīvi. Tā kā HLA-B27 izplatība etniskās grupās ir atšķirīga, tad atbilstoši tam dažādās pasaules daļās atšķiras arī saslimstība ar spondilartropātijām. Tā, piemēram, Čukču pussalas austrumdaļā 39,7% eskimosu ir HLA-B27 pozitīvi, bet spondilartropātiju izplatība neatkarīgi no dzimuma ir 2,5%. Šajā populācijā reaktīvais artrīts un nediferencētā spondilartropātija sastopama biežāk nekā ankilozējošais spondilīts. Pretēja situācija ir Japānā, kur HLA-B27 pozitīvi ir tikai 0,5% iedzīvotāju un atbilstoši zema ir saslimstība ar spondilartropātijām. HLA-B27 un spondilartropātijas samērā reti sastop arī lielākajā daļā afrikāņu un afroamerikāņu populāciju.
ĢENĒTIKA, ETIOLOĢIJA UN PATOĢENĒZE
Spondilartropātiju pacientiem ir dažas kopīgas slimības iezīmes – entezīts, sakroileīts un pozitīvs HLA-B27. Kādēļ slimība galvenokārt skar sakroiliālās locītavas un entēzes, nav skaidrs. HLA-B27 loma artrīta attīstībā iztirzāta nākamajā nodaļā.
Klasiska spondilartropātija ir ankilozējošais spondilīts. Daudz jauna izpratnē par ankilozējošā spondilīta patoģenēzi devuši jaunākie ģimeņu un dvīņu pētījumi, kā arī genomu skrīnings uz predisponējošiem gēniem. Šo pētījumu rezultātā secināts, ka ankilozējošais spondilīts lielā mērā ir ģenētiski noteikta slimība. Ārvides faktoriem, piemēram, infekcijai, ir vai nu neliela, vai arī vispārēja nozīme. Lai gan HLA-B27 ir būtiska loma un iesaistīti vēl citi galvenā audu saderības kompleksa (MHC – major histocompatibility complex) apvidus gēni, viss MHC reģions, kurā ietilpst arī HLA-B27, nosaka tikai ap 30% no kopējās ģenētiskās ietekmes. Tādēļ jādomā, ka nozīmīga ietekme ir daudziem citiem, ārpus MHC lokalizētiem gēniem, kuri pagaidām nav identificēti.
Lai gan nediferencētā spondilartropātija ir gandrīz tikpat izplatīta kā ankilozējošais spondilīts, tā nav pētīta. Daļēji tas izskaidrojams ar to, ka tās diagnostiskie kritēriji praksē ieviesti samērā nesen. Vairums pētījumu par spondilartropātijām ārpus ankilozējošā spondilīta un psoriātiskā artrīta veltīta reaktīvajam artrītam. Reaktīvais artrīts ir pateicīgs izpētei tādēļ, ka ir skaidri zināmi ierosinātāji patogēni, precīzi nosakāms slimības sākums un iegūts pietiekami daudz zinātnisku pierādījumu, kas izskaidro patogēna inducētās autoimūnās reakcijas. Šajā nodaļā apskatīta galvenokārt reaktīvā artrīta patoģenēze.
Lai saprastu reaktīvā artrīta patoģenēzi, mēģināts rast atbildes uz diviem galvenajiem jautājumiem: kas notiek ar ierosinātājām baktērijām uz artrītu predisponēta saimnieka organismā un kādas imūnreakcijas artrīta pacientiem izraisās pret šīm baktērijām. Abos gadījumos centrālā loma tiek piešķirta HLA-B27. HLA-B27 atšķiras no citiem I HLA klases alēliem ar to, ka tam ir noteikta B saistītava (“kabata”), lai saistītu peptīdus ar arginīnu pie P2. HLA-B27 atšķiras arī ar to, ka pie atlikuma 67 tam ir cisteīna grupa, kurai piemīt spēja veidot kovalentu saiti ar citām molekulām.
Bakteriālie ierosinātāji uz artrītu predisponēta saimnieka organismā
Visas zināmās artrītu ierosinātājas baktērijas iekļūst cilvēka organismā caur gļotādām – gastrointestinālā trakta vai uroģenitālā trakta gļotādu. Baktērijas no gļotādas uz locītavām, acīm redzot, nogādā cirkulējošie fagocīti, jo perifēro asiņu mononukleārās šūnās Chlamydia infekcijas gadījumā atrasta tās DNS, bet Yersinia vai Salmonella gadījumā – makromolekulas. Tiek uzskatīts, ka šo baktērijas saturošo fagocītu (“Trojas zirgu”) pārvietošanās uz locītavām nav nejauša, – virzienu nosaka adhēzijas molekulas uz fagocītu virsmas. Pilnīgi skaidrs, ka baktērijas apmetas locītavās: sinoviālā šķidrumā un bioptātos no iekaisušām locītavām ar imūnhistoloģiskām metodēm atrodami baktēriju (Chlamydia, Yersinia, Salmonella) fragmenti.
Būtisks ir jautājums, vai šīs baktērijas spēj ilgstoši saglabāt dzīvotspēju locītavās. Vairumam zinātnieku nav izdevies atrast pierādījumus (DNS vai RNS klātbūtni) tam, ka locītavās atrodas intaktas baktērijas, izņemot Chlamydia infekciju.
Šai ziņā Chlamydia ir izņēmums, jo daudzos pētījumos locītavās atrasta tās DNS un RNS. Vienā no pētījumiem 411 sinoviālā apvalka paraugos ar polimerāzes ķēdes reakcijas palīdzību (PCR – polymerase chain reaction) meklēti Chlamydia nukleotīdi. 49% paraugu, kas iegūti no reaktīvā artrīta/ Reitera sindroma pacientiem, reakcija bija pozitīva, kamēr pārējos paraugos – tikai 16%. Tomēr Chlamydia nukleotīdi nebūt nav specifiski Chlamydia inducētam artrītam: šie paši pētnieki atklāja Chlamydia nukleotīdus 21% reimatoīdā artrīta un 35% klasiskā osteoartrīta skarto locītavu, kā arī atsevišķos gadījumos – veseliem brīvprātīgajiem. Citu autoru veikto pētījumu dati liecina, ka starp Chlamydia nukleotīdu atradi un pacienta imūnreakcijām pret Chlamydia nav korelācijas.
Apkopojot pētījumos iegūtos datus par Chlamydia un citām baktērijām, var secināt, ka intaktu baktēriju persistence locītavās nav nepieciešama, lai izraisītos artrīts. Jādomā, ka pietiekama ir jau bakteriālo makromolekulu klātbūtne. Jāatzīmē, ka šos baktēriju fragmentus var konstatēt pat daudzus gadus pēc artrīta attīstības. Ir pamats uzskatīt, ka artrīta pamatā ir tieši šāda veida persistence. Jau pirms baktēriju fragmentu atklāšanas locītavās bija novērots, ka pacientiem, kuriem pēc Yersinia infekcijas attīstījies artrīts, daudz ilgāk saglabājas antivielas pret Yersinia nekā tiem pacientiem, kuriem infekcija norisa bez sekām.
Rodas jautājums, kādēļ cilvēkiem ar gatavību saslimt ar artrītu, pieturas ilgstoša baktēriju vai to fragmentu persistence. Viena iespēja ir tāda, ka artrītu izraisošie baktēriju celmi ir īpaši virulenti. Tas gan ir maz ticams, jo ikvienas epidēmijas laikā, ko izraisa artrītu inducējoši mikroorganismi, saslimšanas gadījumu ar artrītu ir ļoti maz. Otra iespēja ir tā, ka saslimušie nēsā gēnus, kas ietekmē organisma rezistenci pret infekcijām. Šādi gēni ir labi zināmi un aprakstīti kā vispārējā populācijā, tā infekciju modeļos dzīvniekiem. Reaktīvā artrīta gadījumā šāds gēns varētu būt vienīgi HLA-B27, tādēļ tiek pētīts, vai tas ietekmē baktēriju un organisma mijiedarbību. Pagaidām šai virzienā tiek veikti in vitro eksperimenti. Tā kā visām artrītu inducētājām baktērijām kopīgs ir tas, ka tās ir fakultatīvas intracelulāras baktērijas, tad tiek pētīta gan baktēriju invāzija, gan intracelulārā persistence.
Iegūti dati, ka grauzēju fibroblastu kultūrā (cell line) rekombinētā (transfected – transformētā?) HLA-B27 gēna ekspresija zināmā mērā kavē artrītu inducējošo baktēriju invāziju. Cita pētnieku grupa novērojusi artrītu inducējošo baktēriju ilgstošu izdzīvošana divās šūnu kultūrās, kurās pārnests (are transfected with) HLA-B27, – cilvēka monocītu kultūrā U937 un peles fibroblastu kultūrā. Citu I HLA klases alēlu pārnešana (transfection) baktēriju izdzīvošanu neietekmē. Tomēr šo fenomenu novēro ne visu veidu šūnās. Šādi pretrunīgi rezultāti varētu būt izskaidrojami ar to, ka HLA-B27 ietekmē kādas agrīnas reakcijas, kuras ne vienmēr atspoguļojas vēlāk norisošos procesos, kā baktēriju invāzija un organismā iekļuvušo baktēriju eliminācija. Pie agrīnām celulārām reakcijām pieder nekavējoši un agrīni reaģējošo gēnu (immediate early and late early genes) indukcija. Šie parametri pētīti epiteliālo HeLa šūnu kultūrā Salmonella invāzijas laikā. HLA-B27 saturošās HeLa šūnas (HeLa cells transfected with HLA-B) tika salīdzinātas ar HLA-A1 saturošām, kā arī bāzes šūnām (parent cell line). HLA-B ekspresija stimulē nekavējoši reaģējošā c-fos gēna un pēc tam agrīni reaģējošo MCP-1 gēnu indukciju. To iespējams novērot arī proteīnu līmenī, izmantojot gel shift un enzimātisko imūnsorbenta testu (ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay). Vai šie fakti par baktēriju un cilvēka organisma mijiedarbību izskaidro artrītu patoģenēzi, vēl jāpārbauda klīnikai atbilstošos apstākļos (clinically relevant setting). Šeit iztirzātās hipotēzes rosina domāt, ka HLA-B27 ietekme artrīta attīstībā neietver parastās T šūnu mijiedarbības reakcijas.
Vēl viens organisma aizsardzības veids ir citokīnu darbība. Th1 un nevis Th2 stimulēto T limfocītu aktivitātes mērķis ir organisma aizsardzība pret intracelulāriem patogēniem. Citu funkciju starpā Th1 limfocīti izdala interferonu g (IFN-g), bet Th2 – interleikīnus IL-4 un IL-10. Tādēļ ar reversijas transskripcijas polimerāzes ķēdes reakciju (RT-PCR – reverse transcription-polymerase chain reaction) un in situ hibridizācijas metodi tika pētīti no reaktīvā artrīta un reimatoīdā artrīta pacientiem iegūti sinoviālā apvalka paraugi. IFN-g bija atrodams kā reaktīvā artrīta, tā reimatoīdā artrīta gadījumos, bet IL-4 bija biežāk sastopams reaktīvā artrīta pacientiem. Pētījuma autori secināja, ka IL-4 inhibē IFN-g darbību, tādējādi veicinot baktēriju persistenci locītavās. Ja Th1 efektīva darbība ir galvenais faktors reaktīvā artrīta apstākļos, kad ir pavājinātas organisma aizsardzības spējas pret intracelulāriem patogēniem, tad klīnisku uzlabošanos var dot Th1 reakciju aktivēšana. Bez tam turpmākos pētījumos svarīgi noskaidrot T šūnu citokīnu iedarbības molekulāros mehānismus.
CD8+ T limfocītu aktivitāte reaktīvā artrīta gadījumā
Kopš HLA-B27 atklāšanas pētījumos par reaktīvo artrītu tam tiek pievērsta galvenā uzmanība. HLA-B alēlu pamatfunkcija ir peptīdu prezentācija CD8+ T limfocītiem. Tādēļ svarīgi noskaidrot, vai HLA-B27 kavē CD8+ T limfocītu imūnatbildes reakcijas artrīta skartajās locītavās. Tagad pierādīts, ka reaktīvā artrīta skartajās locītavās noris CD8+ T limfocītu aktivitāte un daļa no tās vērsta pret artrītu inducējošām baktērijām. Bez tam identificēti imūndominanti peptīdi, kas iegūti no Yersinia 13-kD un 60-kD HSP (heat shock proteins) un 19-kD ureāzes proteīna, kā arī no Clamydia 75-kD HSP. Šie fakti gan vēl nepierāda, ka artrīta patoģenēze saistīta ar CD8+ T limfocītu funkcijām: tā kā locītavās atrodami baktēriju fragmenti un izmeklētie pacienti ir HLA-B27 pozitīvi, dabiski sagaidīt, ka HLA-B27 ierobežo T limfocītu imūnreakcijas pret bakteriālajiem antigēniem locītavā. To loma artrīta attīstībā būtu ticamāka, ja šādas T limfocītu reakcijas būtu dominējošās. Jaunākie pētījumi apstiprina, ka locītavās pastāv šāda T limfocītu oligoklonalitāte. Šo klonu atpazīto peptīdu identificēšana varētu būt pirmais solis, cenšoties noskaidrot T limfocītu lomu reaktīvā artrīta patoģenēzē.
Ja HLA-B27 izraisītam CD8+ T limfocītu kavējumam patiešām ir izšķirošā nozīme reaktīvā artrīta attīstībā, tad ir būtiski identificēt par to atbildīgo peptīdu. Tas ir reāli izdarāms, jo artrītu veicinošo HLA-B27 apakštipu un citu I HLA klases alēlu pārnestie peptīdi ir zināmi.
Dzīvnieku modeļos iegūtā informācija par reaktīvā artrīta patoģenēzi
Rosinoša un tai pašā laikā arī pretrunīga informācija iegūta, pētot reaktīvo artrītu dzīvnieku modeļos ar transgēniskām žurkām un pelēm. HLA-B27 gēna iekombinēšana (generation of the HLA-B27 transgene) kā žurkām, tā pelēm izraisīja artrītu, kas apstiprina HLA-B27 gēna nozīmi artrīta ģenēzē. Ja žurkas un peles tiek turētas sterilā vidē vai vidē, kurā nav patogēnu dīgļu, artrīts neveidojas, taču tad, kad dzīvniekus pārvieto uz dabisku vidi, drīz vien parādās artrīta simptomi. Tas liecina par patogēnu lomu reaktīvā artrīta attīstībā cilvēkam. Gan žurkām, gan pelēm artrīts attīstās tad, ja šie dzīvnieki ir gan HLA-B27, gan cilvēka b2 mikroglobulīna transgēnu nesēji. Negaidīts ir novērojums, ka knockout pelēm, kurām nav endogēnā b2 mikroglobulīna, artrīts attīstās tad, ja tās ir HLA-B27 smagās ķēdes transgēna nēsātājas. Tas liecina, ka artrīta attīstībai pietiek ar brīvām HLA-B27 smagajām ķēdēm un peptīdi, kuri ietilpst smagās ķēdes un b2 mikroglobulīna kompleksā, nav nepieciešami. Pārsteidzoši, ka CD4 molekulu izslēgšana (knockout) pasargā peles no artrīta. Tomēr iespējams, ka patogēnie CD8+ T limfocīti nepieder pie II MHC klases antigēniem, jo II MHC klases izslēgšana nekavē attīstīties artrītam. Autori apgalvo, ka artrītu izraisa brīvo HLA-B27 smago ķēžu prezentētie peptīdi. To apstiprina citu pētnieku neatkarīgi iegūtie pierādījumi, ka HLA-B27 smagās ķēdes in vitro veido homodimērus, kuri saista peptīdus bez b2 mikroglobulīna klātbūtnes. Nākotnē sagaidāma jauna informācija par HLA-B27 molekulām. Lai pilnībā izprastu spondilartropātiju patoģenēzi, jāidentificē to izraisošie gēni un jānoskaidro HLA-B27 ietekme uz šūnu bioloģiskajām funkcijām un imūnatbildes reakcijām.
DIAGNOZE
Vairumā gadījumu spondilartropātijas diagnozi var noteikt ar klasifikācijas kritēriju palīdzību. Izmantojot Amor kritērijus, jāpārbauda 12 pazīmes (1.tab.). Katrai no tām piešķirts iepriekš aprēķināts punktu skaits – 1, 2 vai 3 punkti. Ja pacientam kopējais punktu skaits ir 6 vai vairāk, var apgalvot, ka viņš slimo ar spondilartropātiju.
1. TABULA. Spondilartropātijas klasifikācijas kritēriji pēc Amor un līdzaut.
Slimības izpausmes Punkti
A. Klīniskie simptomi un anamnēze
1. Nakts sāpes vai rīta stīvums lumbālā daļā vai mugurkaulā 1
2. Asimetrisks oligoartrīts 2
3. Sāpes gluteusos 1
pārmaiņus labajā un kreisajā pusē 2
4. Visa pirksta pietūkums (kā “cīsiņš”) 2
5. Sāpes papēžos 2
6. Irīts 2
7. Negonokoku uretrīts vai cervicīts līdztekus artrītam vai 1 mēneša robežās pirms tā 1
8. Akūta diareja līdztekus artrītam vai 1 mēneša robežās pirms tā 1
9. Tagad vai agrāk bijusi psoriāze, balanīts vai zarnu iekaisuma slimība (ulceratīvais kolīts vai Krona slimība) 2
B. RTG atrade
10. Sakroileīts (³ 2.pakāpe, ja bilaterāls; ³ 3. pakāpe, ja unilaterāls) 3
C. Ģenētiskais fons
11. Pacients ir HLA-B27 pozitīvs vai ģimenes anamnēzē ir ankilozējošais spondilīts, Reitera sindroms, uveīts, psoriāze vai hroniskas enterokolopātijas 2
D. Reakcija uz terapiju
12. Reimatisko sūdzību ievērojama pavājināšanās mazāk kā 48 stundu laikā kopš NSPIL lietošanas sākuma vai sāpju atjaunošanās 48 stundu laikā, pārtraucot lietot NSPIL 2
Diagnozes noteikšanai var izmantot arī ESSG formulētos klasifikācijas kritērijus. Pacientam iespējama spondilartropātija, ja viņam ir viens no šādiem sākumkritērijiem:
1. Iekaisuma rakstura sāpes mugurā.
2. Sinovīts, kas ir asimetrisks vai galvenokārt apakšējās ekstremitātēs.
Spondilartropātijas diagnozi var noteikt tad, ja pacientam bez tam ir vismaz viena no sekojošām pazīmēm:
1. Pozitīva ģimenes anamnēze
2. Psoriāze
3. Zarnu iekaisuma slimība
4. Mēneša robežās līdz artrītam uretrīts, cervicīts vai akūta diareja
5. Alternējošas sāpes gluteusos
6. Entezopātija
7. Sakroileīts
Abas klasifikācijas kritēriju sistēmas vairākās valstīs pārbaudītas praksē un atzīts, ka tās var izmantot kā diagnostiskus kritērijus. Vienīgais izņēmums ir pacienti, kuriem artrīts ir mazāk par 1 gadu. Šajos gadījumos diagnozi nosaka klīniski.
Pēc tam, kad ar minēto kritēriju palīdzību noteikta spondilartropātijas diagnoze, tā tiek sīkāk diferencēta. Kritēriji satur informāciju, kas ļauj diagnosticēt reaktīvo artrītu, Reitera sindromu, psoriātisko artrītu un ar zarnu iekaisuma slimību saistīto artropātiju. Ankilozējošā spondilīta diagnozi nosaka, izmantojot šīs slimības kritērijus. Pēc šīs procedūras paliek grupa pacientu, kuri atbilst spondilartrīta kritērijiem, bet kam nav iespējams noteikt nevienu no nosauktajām diagnozēm. Šos gadījumus tad pieskaita pie nediferencēto spondilartropātiju grupas.
Dažu spondilartropātijas klīnisko pazīmju sensitivitāte un specifiskums norādīts 2.tabulā.
2. TABULA. Dažu spondilartropātijas klīnisko pazīmju sensitivitāte un specifiskums
Pazīme Sensitivitāte (%) Specifiskums (%)
Cīsiņveida pirksti 26,6 99
Asimetrisks oligoartrīts 44,3 95
Sāpes papēžos 51,6 92,9
Iekaisuma rakstura sāpes mugurā 71,4 77,3
KLĪNISKĀ AINA
Vispārējs apraksts
Daudz ir publikāciju par Reitera sindromu, kurās analizēts dažādu pazīmju un simptomu biežums, reakcija uz terapiju un prognoze. Gandrīz visās no tām Reitera sindroma grupā ietverti nediferencētās spondilartropātijas pacienti. Tā kā abi šie termini klīniskos pētījumos sākti rūpīgi diferencēt tikai nesen, tad atsevišķi par nediferencētās spondilartropātijas klīnisko norisi ir maz datu.
Nesen publicēti dati par ASV veiktu pētījumu, kurā bija iekļauti 811 pacienti (620 sievietes un 191 vīrietis) ar nediferencētu spondilartropātiju. Pētījumam tika izvēlēti pacienti ar hronisku artrītu. Vidējais slimības ilgums līdz diagnozes precizēšanai sievietēm bija 6,8 gadi un vīriešiem – 4,6 gadi. Slimības izpausmēs dzimuma atšķirību praktiski nebija. Iekaisuma rakstura sāpes mugurā novērotas aptuveni 85%, sāpes gluteusos – 80%, entezopātija – 77% un perifērs artrīts – 35% pacientu. 23% sieviešu un 28% vīriešu bija pozitīvs HLA-B27.
Cita autoru grupa novērojusi 78 pacientus ar nediferencētu spondilartropātiju Korejā. Arī šiem pacientiem bija ap 7 gadiem ilga slimības anamnēze. Vīriešu un sieviešu attiecība bija 45:33. Slimības sākums – pēc 20 gadu vecuma. Autori konstatējuši, ka dažas klīnisko izpausmju kombinācijas ir bieži sastopamas. Visbiežāk pacientiem kombinējās asimetrisks artrīts ar entezītu. Bieža bija arī muguras sāpju kombinācija ar citiem klīniskiem simptomiem. Artrīts visbiežāk lokalizējās ceļa locītavā. Korejā novērotā populācija ģenētiski, acīm redzot, ir atšķirīga: 74% pacientu bija HLA-B27 pozitīvi.
Specifiskās izpausmes
Slimības sākums
Reaktīvā artrīta gadījumā raksturīgi, ka artrīta simptomi parādās 1-3 nedēļas pēc uretrīta vai diarejas. Vispārējie simptomi parasti ir mazizteikti, ķermeņa temperatūra ir normāla vai tikai nedaudz paaugstināta un bez drebuļiem. Tomēr atsevišķos gadījumos artrīta sākums var būt akūts, ar izteiktiem toksiskiem simptomiem – drudzi, krišanos svarā un stipru vājumu. Dažkārt ir grūti noteikt, vai reaktīvais artrīts attīstījies pēc dizentērijas vai veneriskas slimības. Uretrīta epizode pirms artrīta var norisēt viegli vai vispār bez simptomiem. Savukārt pacientiem ar dizentērijas izraisītu reaktīvo artrītu 1-2 nedēļas pēc caurejas nereti attīstās sterils uretrīts.
Perifērās locītavas
Slimības sākumā dominē locītavu stīvums un mialģijas. Visbiežāk asimetriski skartas ceļa, potīšu un pēdas locītavas. Tipiskā gadījumā iekaisušas tikai dažas locītavas, reizēm skarta vienīgi plaukstpamata locītava. Iekaisums parasti nav ļoti izteikts un pārsvarā izpaužas ar locītavas sāpīgumu, stīvumu un ierobežotu kustību apjomu locītavā nevis ar uzkrītošu pietūkumu. Vienīgi ceļa locītava mēdz krasi pietūkt, ja iekaisuma rezultātā palielinājies sinoviālā šķidruma daudzums, un slimības agrīnās stadijās iepējama paceles cistas atslāņošanās un ruptūra.
Reitera sindroma un nediferencētās spondilartropātijas gadījumos vistipiskākā artropātijas izpausme ir lokāla entezopātija, pie kam iekaisums galvenokārt lokalizējas cīpslas piestiprināšanās vietā kaulā nevis sinoviālajā apvalkā. Pirkstos tas izpaužas kā vienmērīgs pietūkums (pirksts atgādina cīsiņu). Tā ir no reimatoīdā artrīta atšķirīga īpatnība, kuram raksturīgs tieši sinoviālā apvalka iekaisums, bet cīpslu makstis pirkstos nav skartas. Entezopātija potīšu apvidū rada hronisku pēdas mugurējās virsmas pietūkumu. Ahileja cīpsla un plantārā fascija, kā arī potīšu un subtalāro locītavu saites iekaist to piestiprināšanās vietā pie papēža kaula. Rezultātā veidojas papēža pieši, bet cīpslu piestiprināšanās vietas kaulam osificējas. Retāk tiek skarta symphysis pubica, manubriosternālais savienojums, pleca, elkoņa, gūžas locītavas. Reizēm vienas sternoklavikulārās locītavas apvidū taustāms relatīvi nesāpīgs mīksto audu pietūkums un kaulaudu sabiezējums.
Šajā slimības stadijā mugurkaula RTG parasti ir normāla. Mugurkaula bojājuma pazīmes parādās un progresē pacientiem ar smagu, ilgstošu vai recidivējošu slimības norisi. Pacienti sāk sūdzēties par pleirītiska tipa sāpēm krūškurvī, kuras, jādomā, izraisa cīpslu iekaisums ribstarpu muskuļu, krūškaula un kostovertebrālo locītavu apvidū. Dažiem pacientiem ar ilgstošu Reitera sindromu attīstās aksiāls bojājums, ieskaitot atlantoaksiālu subluksāciju, kas nav atšķirams no ankilozējošā spondilīta.
SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis et osteomyelitis) sindromam ir vairākas ar nediferencēto spondilartropātiju kopīgas klīniskās manifestācijas, tādēļ var rasties diferenciāldiagnostiskas grūtības.
Uroģenitālais trakts
Uretrīts ir reaktīvam artrītam raksturīga iezīme, tas mēdz parādīties arī dažos ar dizentēriju saistītos gadījumos. Uretrīts parasti bijis 1-3 nedēļas pirms reaktīvā artrīta simptomu rašanās, taču aprakstīti gadījumi, kad uroģenitālie simptomi, kā salpingīts, vulvovaginīts vai aseptiska piūrija sievietēm bijusi pat līdz 5 gadiem pirms artrīta. Vīriešiem uretrīts izpaužas ar biežu urināciju un dedzinošām sāpēm tās laikā. Izmeklējot dzimumlocekli, ap urīnizvadkanāla atveri redzams apsārtums un pietūkums. No tās izdodas izspiest caurspīdīgus, gļotainus atdalījumus. Piūrija jāmeklē urīna pirmajā porcijā. Līdz 80% vīriešu konstatē prostatītu. Var attīstīties hemorāģisks cistīts, kas pāriet bez ārstēšanas.
Gļotādas un āda
Vīriešiem pirms artrīta sākuma mēdz būt dzimulocekļa galviņas iekaisums – uz glans penis un uretras atverē rodas nelielas, seklas, nesāpīgas čūliņas (balanitis circinata). Neapgraizītiem pacientiem tās ir mitras un nesāpīgas, ja vien nav pievienojusies sekundāra infekcija. Apgraizītiem vīriešiem bojājumus klāj kreveles, tie var rētoties un izraisīt sāpes. Literatūrā aprakstīts dzimumlocekļa bojājumam līdzīgs ulceratīvs vulvīts sievietei ar akūtu Reitera sindromu.
12-14% pacientu novēro ādas hiperkeratozi – keratoderma blennorrhagica. Tā sākas kā caurspīdīgas vezikulas uz eritematoza pamata, pēc tam to vietā veidojas makulas, papulas un mezgliņi. Šādi ādas bojājumi visbiežāk redzami uz kāju pēdām, tie var parādīties arī uz kāju pirkstiem, scrotum, penis, plaukstām, ķermeņa un galvas virsas ādas. Ne klīniski, ne mikroskopiski tos nav iespējams atšķirt no pustulāras psoriāzes, lai gan tiek uzskatīts, ka keratoderma blennorrhagica gadījumā novērojams superficiāls leikocitoklastisks vaskulīts, kas nav raksturīgs pustulārai psoriāzei. Ādas bojājumu intensitāte ar slimības norisi nekorelē. Iespējams arī nagu bojājums, – tie kļūst biezi un rievoti. Zem naga uzkrājas pārragotas masas un spiež nagu uz augšu.
Agrīns slimības simptoms ir virspusējas čūliņas mutes gļotādā, kas izzūd pašas no sevis. Sākumā veidojas vezikulas, kuru vietā rodas nelielas, seklas čūliņas, kas dažkārt var saplūst. Tās ir nesāpīgas, tādēļ pacients var tās nemanīt.
Erythema nodosum ir raksturīga Yersinia artrītam. Biežāk tā veidojas sievietēm, sevišķi HLA-B27 negatīvām pacientēm, pie tam artrīta simptomu nav vai tie ir mazizteikti. Amor ar līdzautoriem uzskata, ka jersiniozes izraisīta erythema nodosum nav reaktīvā artrīta izpausme, bet gan rodas tad, ja šis infekciozais aģents darbojies atšķirīga ģenētiskā fona apstākļos. Artrīts pēc Yersinia infekcijas ASV tiek reti reģistrēts, tas nav izplatīts arī Francijā.
Acu simptomi
Reaktīvā artrīta pacientiem visbiežākā acu komplikācija ir konjunktivīts. To novēro lielākai daļai pacientu ar Shigella infekciju, pie tam nereti kā slimības pirmo izpausmi. Konjunktivīts bieži attīstās arī pacientiem pēc Salmonella vai Campylobacter infekcijas, turpretim Yersinia artrīta gadījumā to konstatē tikai 10% pacientu. Konjunktivīts attīstās ap 35% pacientu, kuriem artrīts radies pēc veneriskas slimības.
Konjunktivīts izpaužas ar acs apsarkumu, dedzinošām sāpēm un asarošanu, var rasties fotofobija, hemoze un plakstiņu pietūkums. Gļotaini strutainie atdalījumi parasti ir sterili, tomēr bijuši gadījumi, kad pirmā uzliesmojuma laikā no atdalījumiem izdevies izsēt Clamydia. Konjunktivīta simptomi parasti izzūd nedēļas laikā, tomēr tie var pieturēties pat līdz 7 mēnešiem.
Uveīts, iespējams, ir patstāvīgs, ar artrītu nesaistīts stāvoklis, kuram ar artrītu ir kopēja ģenētiska predispozīcija, proti, HLA-B27 pozitīvo pacientu gatavība saslimt. HLA-B27 negatīviem nediferencētās spondilartropātijas pacientiem uveīts nerodas. Uveīta pirmais uzliesmojums vienmēr ir akūts un unilaterāls, bet atkārtotos uzliesmojumos nereti skarta otra acs. Iekaisums noris acs priekšējā daļā (irīts), parasti neskarot dzīsleni (chorioidea) un tīkleni (retina). Irīts izpaužas ar fotofobiju, apsarkumu un sāpēm acī, dažkārt pasliktinās redze un rodas asarošana. Iekaisums pilnībā pāriet 2-4 mēnešu laikā. Raksturīgākās komplikācijas ir mugurējās sinehijas, makulas cistoīda tūska un hypopyon. Iekaisuma izplatība uz acs mugurējo daļu ar vitrīta attīstību, radzenes bojājumiem un kataraktas vai glaukomas veidošanos ir reti sastopama komplikācija. Iespējama hemorāģija acs priekšējā kamerā (hyphema).
Kuņģa-zarnu trakts
Ja anamnēzē ir caurejas epizode, tā visbiežāk bijusi viegla; tikai atsevišķos gadījumos pacienti atzīmē ilgstošu, asiņainu caureju.
Mielants ar līdzautoriem, izmeklējot 35 pacientus ar “idiopātisku reaktīvo artrītu”, ileokolonoskopijā 16 no viņiem atklāja iekaisumu līkumainajā zarnā (ileum), bet mikroskopiski redzams iekaisums bija 33 pacientiem. Vairumam šo pacientu ileokolonoskopijas laikā nebija nekādu gastrointestinālu sūdzību. Novērojot pacientus dinamikā, konstatēts, ka zarnu iekaisuma pakāpe saistīta ar locītavu slimības aktivitāti. Artrīta remisijas periodā izzuda iekaisuma pazīmes zarnā, bet pacientiem ar aktīvu artrītu iekaisums zarnā turpinājās. Terapija ar sulfasalazīnu samazināja locītavu iekaisumu un normalizēja histoloģisko ainu zarnā.
Autori novērojuši, ka HLA-B27 negatīviem spondilartropātijas pacientiem anamnēzē mēdz būt vairākas caurejas epizodes un ileokolonoskopijā viņiem biežāk atrod Krona slimībai līdzīga iekaisuma ainu.
Arī citu autoru veiktie pētījumi rāda, ka spondilartropātijas pacientiem bieži ir zarnu iekaisuma slimība, kas klīniski neizpaužas. Bez simptomiem norisošu iekaisumu zarnā var atklāt, konstatējot ar indiju 111 iezīmētu granulocītu akumulāciju. Tas, ka spondilartropātijas pacientiem bieži histoloģiski atrod zarnu iekaisuma pazīmes, padara neskaidru robežu starp reaktīvo artrītu un zarnu iekaisuma slimību, tādēļ šos pacientus visērtāk pieskaitīt pie nediferencēto spondilartropātiju grupas.
Sirds bojājums
Sirds bojājums kā vēlīna komplikācija sastopama 10% pacientu ar smagu un ilgstošu slimību. Visbiežāk novēro sirds vadīšanas traucējumus un aortālu regurgitāciju. Reizēm vadīšanas traucējumi līdz pat pilnīgai sirds blokādei rodas slimības sākumstadijās, biežākā atrade ir pagarināts P-R intervāls. Sirds vadīšanas traucējumu cēlonis ir ventrikulu starpsienas membranozās daļas iekaisums un fibroze, kas rada atrioventrikulārā mezgla bojājumu.
Aortālās regurgitācijas cēlonis ir aortas sienas un vārstuļa iekaisums un rētošanās. Vārstuļa viras fibrozējas, sabiezē un deformējas. Šis bojājums ir identisks aortālā vārstuļa bojājumam, ko novēro ankilozējošā spondilīta gadījumā. Aortālā regurgitācija attīstās vidēji pēc 15 gadu ilgas slimošanas. Aortīts var komplicēties ar vainagartēriju stenozi. Ehokardiogrammā aortas sākumdaļas bojājumu var atklāt jau pirms klīniski konstatējamas regurgitācijas vai sirds blokādes.
Bergfeldt ar kolēģiem, izmeklējot 91 pacientu ar aortālu regurgitāciju, atklājuši grupu pacientu, proti, 24 pacientus ar aortālu regurgitāciju un smagas pakāpes vadīšanas traucējumiem, kuriem nebija atrodams cēlonis sirds bojājumam un kuriem nebija nekādu ankilozējošā spondilīta vai Reitera sindroma pazīmju. 22 no viņiem tika pārbaudīts HLA-B27, un 17 pacientiem tas bija pozitīvs. Tas liek domāt, ka sirds bojājums ir atsevišķa, ar HLA-B27 asociēta patoloģiskā procesa izpausme.
Citas izpausmes
Aprakstīti četri gadījumi, kad Reitera sindroms saistījies ar IgA glomerulonefrītu. Hronisks Reitera sindroms var komplicēties ar nieru amiloidozi. No retām komplikācijām minamas kraniālas un perifēras neiropātijas, kolagenozs kolīts, tromboflebīts, purpura un livedo reticularis.
Ar HIV infekciju saistītā spondilartropātija
Spondilartropātija ir viena no biežākām reimatoloģiskām komplikācijām pacientiem, kuri inficēti ar HIV. Taizemē viens pēc otra atklāti 100 seropozitīvi HIV pacienti ar muskuļu un locītavu simptomiem. 55 no viņiem diagnosticēta spondilartropātija. Vairumam šo pacientu (76,4%) HIV infekcija atklāta pēc spondilartropātijas simptomu parādīšanās. Tādēļ jau spondilartropātijas sākumstadijā pacientiem jāveic tests uz HIV.
Šiem pacientiem tipisks akūts, asimetrisks oligoartrīts apakšējās ekstremitātēs, entezīts un sāpes muguras lejasdaļā.
Iespējams, ka spondilartropātijas lielā izplatība noteiktos ģeogrāfiskos reģionos ir skaidrojama ar tās saistību ar HIV infekciju. Zambijā no 703 pacientiem, kas 44 mēnešu laikā pirmo reizi izmeklēti artrītu klīnikā, 406 pacientiem atklāta spondilartropātija. 207 no viņiem diagnosticēta nediferencēta spondilartropātija un 170 – reaktīvs artrīts. Šajās divās pacientu grupās HIV pozitīvi bija attiecīgi 98% un 87%. Interesanti, ka no 30 pacientiem, testētiem uz HLA-B27, neviens nebija pozitīvs. Artrīts norisēja agresīvi un ilgstoši.
Juvenilā spondilartropātija
Juvenilā spondilartropātija bieži sastopama metisiem Meksikā, ķīniešiem, indiešiem un ziemeļafrikāņiem. Atšķirībā no spondilartropātijas, kas sākusies pieaugušā vecumā, iesākumā nav aksiālo izpausmju. Slimība sākas ar perifēru artrītu un entezītu, galvenokārt apakšējās ekstremitātēs. Turpmākā norise var būt dažāda. Slimība var pāriet, var norisēt ar paasinājumiem un remisijām vai persistēt. Otra atšķirība ir tā, ka mēdz veidoties locītavu kontraktūra un ankiloze. Sevišķi apgrūtinošs ir pēdas entezīts. Daļai pacientu dažu gadu laikā attīstās ankilozējošais spondilīts.
LABORATORISKIE DATI
Viens no laboratoriskās diagnostikas uzdevumiem ir noskaidrot iespējamo izraisītāju infekciju. Šos testus veic arī tad, ja nav nekādu infekcijas simptomu. Rūpīgi izmeklējot pacientus ar nediferencētu oligoartrītu, 1/3 pacientu bez infekcijas klīniskiem simptomiem atrod Chlamydia vai kādas enterobaktērijas infekciju. Vienā no pētījumiem, kas aptvēra 234 pacientus ar nediferencētu oligoartrītu, 44% pacientu uroģenitālos uzsējumos atrasta mikrobu infekcija (15% – Chlamydia, 14% – Mycoplasma, 28% – Ureaplasma). Šādu latentu Chlamydia izraisītais artrīts klīniski noris tāpat kā artrīts saistībā ar uretrīta simptomiem.
Lai identificētu Chlamydia infekcijas, jāņem urīna paraugi un uztriepes no dzimumorgāniem kultivēšanai vai nukleotīdu hibridizācijas testam. Tādu pašu iemeslu dēļ jāuzsēj izkārnījumi, lai pārbaudītu zarnu infekciju kā iespējamo artrīta izraisītāju. Negatīva atrade tomēr neizslēdz reaktīvu artrītu, ja anamnēzē ir caurejas epizode, jo mikrobi var izzust no izkārnījumiem pirms artrīta manifestēšanās. Antibakteriāliem seroloģiskiem testiem reaktīvā artrīta diagnostikā ir maza nozīme.
Otrs laboratoriskās diagnostikas uzdevums ir iekaisuma aktivitātes noteikšana. Slimības akūtā stadijā parasti ir mērena neitrofila leikocitoze, palielināts ESĀ, kā arī paaugstināts C reaktīvā proteīna un komplementa līmenis serumā. Mazinoties aktivitātei, šie rādītāji pakāpeniski normalizējas. Neliela normocitāra anēmija liecina par hronisku slimību. Antinukleārās antivielas un reimatoīdo faktoru neatrod. Nelielā pētījumā 12 no 22 reaktīva artrīta pacientiem konstatētas antineitrofilās citoplazmatiskās antivielas (ANCA), pārsvarā pret laktoferīnu un mieloperoksidāzi.
Sinoviālā šķidrumā ir dažādā pakāpē izteikta iekaisuma aina, tajā var būt lieli makrofāgi ar vakuolām, kas satur kodolu fragmentus un veselus leikocītus. Šos makrofāgus mēdz saukt par Reitera šūnām, tomēr tās nav specifiskas Reitera sindromam. Sinoviālā apvalka bioptātā redzama nespecifiska iekaisuma aina, nereti gan neitrofilu infiltrācija ir izteiktāka nekā reimatoīdā artrīta gadījumā, tomēr tas ļauj vienīgi izslēgt citas slimības, piemēram, mikobaktēriju ierosinātās infekcijas. Reaktīvo artrītu izraisījušo patogēnu noteikšanai sinoviālajā apvalkā un šķidrumā, izmantojot imūnhistoķīmiskās metodes, RT-PCR vai molekulu hibridizāciju, ir tik zems specifiskums un jutīgums, ka to klīniskā praksē neizmanto.
HLA-B27 noteikšana nav obligāta. Tas gan ietilpst Amor kritērijos. Tam ir zināma nozīme arī prognozes noteikšanā un aksiāla bojājuma, kardīta un uveīta paredzēšanā.
RENTGENDIAGNOSTIKA UN CITAS VIZUALIZĀCIJAS METODES
Slimības sākumā locītavu RTG var redzēt mīksto audu pietūkumu, ko rada izsvīdums locītavas dobumā, periartikulāra tūska, makstu un cīpslu iekaisums. Pirkstu forma atgādina cīsiņu. Papēža gļotsomiņas iekaisuma gadījumā var izzust papēža apvidus taukaudu josla.
Atšķirībā no reimatoīdā artrīta galvenā diagnostiskā pazīme ir nevis locītavu virsmas erozijas, bet gan reaktīva kaulaudu jaunveidošanās iekaisuma apvidū. Kaulaudu proliferācija raksturīga Reitera sindromam, psoriātiskajam artrītam un ankilozējošam spondilītam, un tā kalpo par galveno RTG diferenciāldiagnostisko pazīmi, diferencējot tās no reimatoīdā artrīta. Gar metakarpālo, metatarsālo un falangeālo cīpslu makstīm novērojams lineārs periostīts, bet apvidos, kuros saites piestiprinās pie kaula (calcaneus, tuber ischiadicum, fibula, tuberositas tibiae, trochanter major et minor), redzami masīvi periostāli pieši ar neskaidrām kontūrām. Mēdz novērot cīpslu kalcināciju un osifikāciju. Papēža entezopātija sevišķi raksturīga juvenilajam Reitera sindromam. Plaukstu un pēdu sīkajās locītavās dažkārt veidojas kaulainas ankilozes, tomēr šī pazīme drīzāk liecina par psoriātisko artrītu.
Reitera sindromam un psoriātiskajam artrītam raksturīga atrade mugurkaula RTG ir asimetriska paravertebrāla osifikācija, kas pēc formas atgādina komatus. Visbiežāk tā veidojas trīs apakšējo krūšu un trīs augšējo lumbālo skriemeļu līmenī. Šāda RTG aina sastopama daudz biežāk nekā relatīvi plānākie sindesmofīti un difūzs bojājums t.s. bambusveida mugurkaula formā, kas tipiski ankilozējošam spondilītam. Arī skriemeļu blokveida forma un atlantoaksiāla subluksācija ir reti sastopama.
Nereti muguras sāpju cēlonis ir starpskriemeļu skrimšļu iekaisums (spondilodiscīts), kas bieži netiek diagnosticēts. To var atklāt ar magnētiskās rezonanses vizualizācijas metodi (MRI). Discīts attīstās 12 no 20 pacientiem ar spondilartropātiju un iekaisīga rakstura sāpēm muguras lejasdaļā. 30% šo gadījumu parastās RTG ir bez redzamas patoloģijas. Pēc discīta RTG pazīmēm spondilartropātiju nevar atšķirt no mugurkaula infekcijas, ja vien infekcijas process nav izplatījies uz blakus esošām struktūrām.
Entezīta diagnostikai tiek izmantota kā scintigrāfija, tā MRI, tomēr priekšroka dodama ultrasonogrāfijai (US): tā ir jutīga metode, turklāt neinvazīva. Ar US metodi konstatēts, ka spondilartropātijas pacientiem 50% gadījumu attīstās entezīts. Ar US iespējams diagnosticēt arī plantāru fascītu un novērtēt, kā uz to iedarbojas lokālas kortikosteroīdu injekcijas.
Spondilartropātijas pacientiem samērā bieži attīstās osteoporoze. Sindesmofītu dēļ kaulu blīvuma noteikšanai nav piemērota duālās RTG staru enerģijas absorbciometrija (dual-energy x-ray absorptiometry), kuru plaši izmanto vispārējā praksē. Spondilartropātijas gadījumā noderīgāka ir kompjūtertomogrāfija (CT).
Spondilartropātiju galvenā klīniskā pazīme ir sakroileīts. Droši to diagnosticēt var vienīgi RTG, jo pacienta sūdzības un fizikālās izmeklēšanas dati ir nespecifiski. Iegurņa RTG jāveic ikvienā gadījumā, kad rodas aizdomas par spondilartropātiju. Sakroileīta pazīmes RTG konstatē 5-10% pacientu slimības agrīnā stadijā, bet turpmākā gaitā – līdz pat 70% pacientu ar hronisku Reitera sindromu. Lai gan Reitera sindroma gadījumā unilaterālas pārmaiņas novēro daudz biežāk nekā ankilozējošā spondilīta gadījumā, tas ir raksturīgi tikai agrīnām slimības stadijām. Reitera sindroma hroniskas norises gaitā attīstās bilaterāls sakroiliālo locītavu bojājums.
Sakroiliālās locītavas vislabāk redzamas taisnā (A-P) projekcijā. Ja parastā RTG nepārprotami redzamas sakroileīta pazīmes, nekādas papildu vizualizācijas metodes nav nepieciešamas. Jutīgākas metodes nākas izmantot sakroileīta agrīnās stadijās, kad RTG aina vēl ir normāla.
3. TABULA. Sakroileīta diagnostika
1. Vienmēr vispirms izdara parasto RTG.2. Ja RTG aina ir normāla vai neskaidra un ļoti iespējama spondilartropātija, jāizmanto CT.3. Jutīgākas un informatīvākas ir MRI un dinamiskā MRI, taču pagaidām nav standartu to klīniskai novērtēšanai.
Ja RTG aina ir normāla vai šaubīga, vislabāk izmantot CT. Ar šo metodi iespējams agri diagnosticēt erozijas un sklerozi. Subhondrāla skleroze sakroiliālo locītavu iliālajā daļā dabiski veidojas novecojot, tādēļ tā ne vienmēr liecina par iekaisumu.
MRI un dinamiskā MRI starpskriemeļu disku patoloģijas diagnostikā ir jutīgākas par CT, – tās izmanto tad, ja CT atrade ir negatīva. Bez tam dinamiskā MRI ar gadolīnija-DTPA ievadīšanu ļauj novērtēt, cik akūts ir iekaisums. Sakroileīta diagnostikai ar MRI vēl nav izstrādāti standarti, tādēļ katrs centrs lieto pašu pieņemtus kritērijus.
Vienā no pētījumiem, kas aptvēra 33 pacientus ar spondilartropātiju, 73% pacientiem atrastas izmaiņas sakroiliālo locītavu scintigrāfijā, tomēr šīs metodes diagnostiskā nozīme tiek apšaubīta. Sakroileīta diagnostikai scintigrāfiju neizmanto.
TERAPIJA
Sāpes vislabāk novērš nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPIL), lai gan nereti nepieciešamas lielas to devas. Tagad pieejams plašs NSPIL spektrs un indometacīns vairs netiek uzskatīts par izvēles preparātu. NSPIL izvēle atkarīga no ārsta pieredzes, preparāta panesības un citiem faktoriem. Par preparāta efektivitāti spriež pēc klīniskās reakcijas – par to liecina sāpju aprimšana un temperatūras krišanās, kamēr ESĀ mēdz saglabāties palielināts. Nav pierādījumu, ka NSPIL spētu kavēt slimības progresēšanu, tāpēc tos ordinē periodiski – simptomu novēršanai. Narkotiskos pretsāpju līdzekļus spondilartropātiju ārstēšanā līdz šim uzskatīja par nevēlamiem iespējamās atkarības dēļ. Jaunāko pētījumu dati norāda, ka ankilozējošā spondilīta pacientiem reti izveidojas atkarība no opiātiem pat tad, ja viņi vairākus gadus ik dienas lietojuši no 1 līdz 7 tabletēm, kuras satur 30 mg kodeīna ekvivalentu devu.
Hroniska Reitera sindroma gadījumā funkciju traucējumus galvenokārt rada sāpes papēžos un pēdās. Sāpes plantārajā fascijā un Ahileja cīpslā kupē ar lokālām kortikosteroīdu injekcijām, tādējādi atvieglojot pacientam kustības potīšu locītavās, kas ļauj izvairīties no papēža cīpslas saīsināšanās un fibrozas ankilozes. Jāizvairās no injekcijas tieši Ahileja cīpslā, jo tas var izraisīt cīpslas ruptūru. Tikko iespējams, sāk kustību un izometriskus spēka vingrinājumus. Pagaidām gan nav veikti pētījumi, kā locītavu funkcijas ietekmē miera režīms, šinēšana vai vingrināšana. Diētas un citu alternatīvās medicīnas metožu iedarbīgums nav pietiekami pētīts.
Keratoderma blennorhagica ārstēšanā izmanto topiskos kortikosteroīdus un keratolītiskus līdzekļus. Balanitis circinata jāārstē ar vājas koncentrācijas kortikosteroīdu ziedēm, piemēram, Hydrocortisone valerate krēmu. Ja šie līdzekļi nedod efektu, tad parasti ādas bojājumi labi padodas terapijai ar metotreksātu vai retinoīdiem, piemēram, etretinātu. Fototerapiju, sevišķi fotohimioterapiju – psoralēnu kombinācijā ar ultravioletajiem A stariem (PUVA – psoralēns plus UV A) – izvēlas tikai īpaši rezistenta ādas bojājuma gadījumos, jo tā saistīta ar ģenitāliju vēža un melanomas risku vēlāk dzīvē. Čūliņas mutes gļotādā izzūd spontāni, un terapija nav vajadzīga. Konjunktivīts parasti pāriet bez sekām, vienīgi Chlamydia izraisītais konjunktivīts jāārstē ar antibiotikām. Nekavējoši jāsāk terapija uveitis anterior gadījumā, – ordinē biežas topisko kortikosteroīdu aplikācijas, midriātiskus un cikloplēģiskus līdzekļus.
Viena no vissmagākajām problēmām, ar kādu nākas sastapties klīniskajā reimatoloģijā, ir smagi norisošs Reitera sindroms, kas nepadodas terapijai. Sistēmiskie kortikosteroīdi pat vidējās devās (20-40 mg dienā) parasti nedod efektu. Arī šķidruma aspirācija no hroniski iekaisušajām locītavām un lokālas kortikosteroīdu injekcijas kombinācijā ar vairākiem NSPIL lielās devās ne vienmēr ir efektīva.
Ja neviens no minētiem standarta terapijas veidiem neiedarbojas, papildus var ordinēt slimības norisi modificējošu pretreimatisma līdzekli (SMPRL jeb DMARD – disease-modifying antirheumatic drug). No visiem reimatoīdā artrīta ārstēšanā lietotiem SMPRL pacientiem ar Reitera sindromu un nediferencētu spondilartropātiju sistemātiski pētīts vienīgi sulfasalazīns. Pašlaik apkopoti divu apjomīgu pētījumu dati, kuri veikti daudzos centros, izmantojot dubultšifrēšanu, viens – Eiropā un Austrālijā, otrs – ASV Veterānu medicīniskās aprūpes centros. Pirmajā pētījumā netika iegūts apstiprinājums pozitīvam sulfasalazīna efektam. Otrā pētījumā novērota statistiski ticama perifēro locītavu stāvokļa uzlabošanās (taču subjektīvu uzlabošanos pacienti neatzīmēja), kamēr mugurkaula procesu sulfasalazīns neietekmēja. Tā kā abos pētījumos konstatēta sulfasalazīna labvēlīga ietekme uz perifēro artrītu ankilozējošā spondilīta pacientiem, šo līdzekli turpina izmantot citu spondilartropātiju ārstēšanai, ja tās saistās ar izteiktu procesu perifērās locītavās.
Sulfasalazīna sākumdeva ir 500 mg dienā, ko ik nedēļu paaugstina līdz devai 1 g divas reizes dienā. Ja 3-4 nedēļu laikā vēl arvien nav efekta, devu var paaugstināt līdz maksimālai devai – 3 g dienā. Labāk izvēlēties sulfasalazīna zāļu formu, kura šķīst zarnās (enteric coated form). Ja locītavu stāvoklis uzlabojas, tad pēc 6 mēnešiem sāk pakāpenisku devas samazināšanu līdz pilnīgai preparāta atcelšanai. Ja 4 mēnešu laikā nav iegūts efekts, jāpārtrauc sulfasalazīna terapija.
Biežākās sulfasalazīna blakusparādības ir slikta dūša, flatulence un galvas sāpes. Iespējama anēmija, leikopēnija, hepatotoksisks efekts. Populācijās, kurās sastopama glikoz-6-fosfātdehidrogenāzes deficīts, jāveic skrīningtests. Terapijas laikā jāseko pacienta stāvoklim – pirmajos 3 mēnešos ik pēc 2 nedēļām, pēc tam ik pēc 3 mēnešiem jāpārbauda asins aina un aknu bioķīmiskie testi. Ja rodas ādas izsitumi, sulfasalazīna lietošana jāpārtrauc. Vīriešiem mēdz rasties neauglība sakarā ar oligospermiju, taču tā atjaunojas 6 mēnešu laikā pēc terapijas beigām.
Reitera sindroms parasti noris viļņveidīgi – periodiski iestājas īsākas vai garākas remisijas, kuras pārtrauc akūti slimības uzliesmojumi, tādēļ ir grūti novērtēt, vai stāvokļa uzlabošanās konkrētam pacientam saistāma ar noteiktu SMPRL. Vislabākā taktika ir samazināt SMPRL devu, tikko ir manāma uzlabošanās, un remisijas periodos pārtraukt SMPRL lietošanu vispār.
Ja slimības norise ir izteikti agresīva, bez remisijām, vienīgā alternatīva ir citotoksiska terapija. Pirms tam pacientam jānosaka antivielas pret HIV: ja tās atrod, citotoksiskie līdzekļi ir kontrindicēti. Vairākos nekontrolētos pētījumos ar nelielu skaitu pacientu novērots, ka daļai pacientu efektīvs metotreksāts. Metotreksātu ievada reizi nedēļā per os vai im injekcijas ceļā, izvēloties 10-50 mg lielu devu. Ja tiek panākta remisija, pāriet uz balstdevu 5-15 mg nedēļā. Vienā nelielā kontrolētā pētījumā uzlabošanos deva azatioprīns dienas devā 1-2 mg/kg.
Zelta sāļi, pretmalārijas preparāti un penicilamīns netiek uzskatīti par efektīviem līdzekļiem Reitera sindroma ārstēšanā. Novēroti četri pacienti, kuriem labu terapeitisko efektu deva bromokriptīns, kas ir prolaktīna inhibitors. Hiperprolaktinēmija atrasta 9 no 25 pacientiem ar Reitera sindromu, ko autori izskaidro kā reakciju uz iekaisumu. Ārstēšanā lietots arī talidomīds, tomēr tā iedarbīgums kontrolētos pētījumos nav pārbaudīts. Pacientiem ar ankilozējošo spondilītu tiek pārbaudīti jauna tipa preparāti, kas bloķē tumora nekrozes faktoru a (TNFa). Autori novērojuši locītavu stāvokļa ievērojamu uzlabošanos daļai pacientu, taču ne visiem. Pacientiem ar pastāvīgu iekaisuma šķidrumu ceļa locītavā un lielām cistām paceles apvidū indicēta ķirurģiska vai artroskopiska sinovektomija.
Ja spondilartropātijas pacientam nav infekcijas pazīmju, pretmikrobu līdzekļi nav indicēti. Zarnu infekcijas ārstē kā parasti neatkarīgi no artrīta izpausmēm: ilgstoša antibiotiku terapija neietekmē reaktīvā artrīta gaitu.
Neskaidrāki ir Clamydia izraisītā artrīta terapijas principi. Nav šaubu, ka akūtas C.trachomatis infekcijas gadījumā jāārstē kā pacients, tā partneris (partnere). Iespējams, ka Clamydia infekciju agrīna ārstēšana ar pretmikrobu līdzekļiem var novērst artrīta attīstību. Īss 10-14 dienu terapijas kurss neietekmē artrīta norisi. Pagaidām nav zināms, vai 3 mēnešus ilgs antibiotiku kurss spēj samazināt slimības ilgumu un smagumu. Pavisam pieejami 10 pētījumu dati par pretmikrobu himioterapijas efektu pacientiem ar reaktīvo artrītu, Reitera sindromu vai oligoartrītu. Tikai vienā, 1991. gadā veiktā pētījumā konstatēta antibiotiku efektivitāte Clamydia izraisīta artrīta gadījumā: autori novērojuši, ka pacientu grupā, kuri saņēma limeciklīnu, pēc 15 nedēļām 50% pacientu bija konstatējama būtiska uzlabošanās, kamēr kontrolgrupā šāds rezultāts iegūts pēc 39,5 nedēļām. Pārējos pētījumos iegūtie dati nav tik optimistiski. Limeciklīna blakusparādības parasti ir viegli izteiktas. Pretmikrobu terapijā var izmantot arī tetraciklīnu pa 500 mg trīs reizes dienā vai 250 mg četras reizes dienā, vai doksiciklīnu pa 100 mg reizi dienā.
Jauna un ļoti efektīva terapijas metode ir kortikosteroīdu ievadīšana sakroiliālās locītavās CT kontrolē. Pētījumā, kurā 66 pacientiem ar iekaisuma sāpēm mugurā izdarītas pavisam 103 injekcijas, 92,5% gadījumu vidēji 1,7 nedēļu laikā novērota uzlabošanās. Efekts pieturējās caurmērā 10 mēnešus. Ar MRI objektīvi apstiprināja, ka iekaisums ir aprimis. Ja sāpes atjaunojas, injekciju atkārto. Ja nav pieejama CT, tad injekcijas var izdarīt fluoroskopijas kontrolē vai pat bez RTG kontroles, vadoties pēc anatomiskiem orientieriem.
Viens no muguras sāpju cēloņiem ir akūts spondilodiscīts, kas vienā pētījumā novērots 7 no 87 nediferencētās spondilartropātijas pacientiem. Trim no viņiem NSPIL nenovērsa sāpes, tādēļ viņiem CT kontrolē starpskriemeļu diskā injicēti steroīdi. Visos gadījumos pacientu stāvoklis ievērojami uzlabojās.
Mazāka ārstēšanas līdzekļu izvēle ir tad, ja pacients ar smagu Reitera sindromu ir inficēts ar HIV. Droši var lietot sulfasalazīnu, un parasti rezultāti ir labi. Piesardzīgi var ordinēt nelielas prednizona devas, tomēr nav ieteicama ilgstoša terapija. Ziņots par apmierinošiem rezultātiem, šos pacientus ārstējot ar etretinātu. Terapijā var izmantot arī bromokriptīnu.
4. TABULA. Terapijas soļi
1. Aktīvu Chlamydia infekciju ārstē ar antibiotikām.2. Iekaisuma izraisītas sāpes ārstē ar NSPIL.3. Ja nepieciešams, terapijā pievieno opiātus.4. Injekcijas pietūkušās locītavās vai entezīta apvidū.5. Ja ir sāpes sakroiliālās locītavās, injekcijas CT kontrolē.6. Ja 1.-5. soļi nav pietiekami, pievieno sulfasalazīnu; ja pēc 4 mēnešiem nav efekta, to atceļ.7. Aprakstīti arī citi terapijas veidi, taču to iedarbīgums nav pilnībā pierādīts.
SLIMĪBAS NORISE, PROGNOZE UN KOMPLIKĀCIJAS
Slimības sākums parasti ir akūts. Smaga artrīta gadījumā uzliesmojums ilgst no dažām nedēļām līdz 6 mēnešiem. Daļai pacientu slimība aprobežojas ar vienu artrīta epizodi. 15-50% pacientu slimība turpina norisēt ar periodiskiem paasinājumiem. Šie pacienti bieži sūdzas par pastāvīgām vai periodiskām artralģijām, ko izraisa oligoartrīts, tendinīts, fasciīts, un sāpēm muguras lejasdaļā. Turpmāko 10-20 gadu laikā 15-30% pacientu attīstās hronisks artrīts vai sakroileīts un dažos gadījumos novēro mugurkaula skriemeļu pilnīgu saplūšanu, kas RTG atgādina ankilozējošo spondilītu.
Prognozes noteikšanai praksē izmanto slimības pirmo 2 gadu laikā novērotās pazīmes (5.tab.). Ja slimības sākumposmā nav nevienas no šīm 7 pazīmēm, var prognozēt vieglu slimības norisi. Prognostiski vislielākā nozīme ir gūžas locītavu iekaisumam. Ja process skar gūžas locītavu, kā arī tad, ja pacientam novērojami trīs faktori, prognoze ir nelabvēlīga.
5. TABULA. Nelabvēlīgu iznākumu prognozējošie faktori
1. Gūžas locītavas artrīts.2. ESĀ > 30 mm/h.3. Vājš NSPIL efekts.4. Ierobežots kustību apjoms mugurkaula lumbālajā daļā.5. Cīsiņam līdzīgs pirksta pietūkums.6. Oligoartrīts.7. Slimības sākums £ 16 gadu vecumā.
1979. gadā veiktā pētījumā, kad vēl nebija zināmi dažādie bakteriālie ierosinātāji un ar HLA-B27 esamību saistītais risks, 83% pacientu ar Reitera sindromu un uretrītu attīstījās persistējošs poliartrīts un pēc 5,6 gadiem vairāk nekā ¼ šo pacientu bija darbnespējīgi vai spiesti mainīt profesiju. Tagad noskaidrots, ka prognoze ir atkarīga no inducētāja patogēna, HLA-B27 un pacienta dzimuma. Dizentērijas izraisītam Reitera sindromam ir labvēlīgāka ilgtermiņa prognoze (pēc 10-20 gadiem) nekā artrītam pēc Chlamydia infekcijas. Yersinia artrīta gadījumā atkārtotus artrīta uzliesmojumus novēro tikai 5%, bet hroniska artrīta attīstību – 2,4% pacientu. Pētījumā, kurā vidēji 11 gadus novēroti 50 pacienti ar reaktīvu artrītu pēc Salmonella infekcijas, 11 pacienti izveseļojās bez sekām, 10 pacientiem pieturējās mazizteikti locītavu simptomi, 11 pārcieta atkārtotus akūta artrīta uzliesmojumus, 5 radās akūts irīts un 8 attīstījās hroniska sponilartropātija. Artrīta atkārtošanās, hroniskas sāpes muguras lejasdaļā un sakroileīts biežāk novērots HLA-B27 pozitīviem pacientiem. Vīriešiem sakroileīts noris smagāk nekā sievietēm. Atšķirībā no enterobaktēriju inducēta artrīta gadījumos, kad Reitera sindroms saistīts ar uretrītu vai Chlamydia infekciju, 68% pacientu izveidojies hronisks artrīts, pie tam 16% no viņiem – hronisks destruktīvs artrīts.
Iepriekš aplūkotie dati iegūti, dinamikā novērojot reimatoloģiskos centros ārstētus pacientus. Daudziem pacientiem var būt ļoti laba prognoze bez nepieciešamības jelkad konsultēties specializētā centrā. To apstiprina Norvēģijā veikts pētījums, kurā apsekoti pacienti, kas ārstējušies pie vispārējās prakses ārstiem. Visi 25 pacienti ar Chlamydia inducētu artrītu un 95% no 27 pacientiem ar enterobaktēriju izraisītu artrītu 2 gadu laikā bija pilnībā izveseļojušies. Pēc šī pētījuma datiem, HLA-B27 neietekmēja slimības iznākumu.
Grūtāk novērtēt ģenētisko faktoru un infekciozā patogēna devas ietekmi uz prognozi. Interesanti dati iegūti, izpētot divas ģimenes, kas pēc kāzu mielasta saslimuši ar Salmonella enteritidis dizentēriju. Vienā ģimenē HLA-B27 pozitīvajiem ģimenes locekļiem attīstījās reaktīvs artrīts; otrā ģimenē, kurā visi bija HLA-B27 negatīvi, arī bija saslimšanas gadījumi ar reaktīvo artrītu, bet ģimenes loceklim, kurš bija saņēmis visvairāk artritogēno mikroorganismu, attīstījās vissmagākais artrīts ar izteiktiem locītavu simptomiem. Šis novērojums liecina, ka viens un tas pats mikroorganisms var izraisīt artrītu kā HLA-B27 pozitīviem, tā HLA-B27 negatīviem cilvēkiem. Atšķirībā no ankilozējošā spondilīta reaktīvā artrīta attīstībā HLA-B27 nav noteicošais gēns.