SISTĒMISKĀ SKLERODERMIJA
Sistēmiskā sklerodermija (jeb sistēmiskā skleroze) ir ģeneralizēta saistaudu slimība, kurai klīniski raksturīga ādas sabiezēšanās un fibroze (skleroderma), kā arī specifisks iekšējo orgānu, galvenokārt sirds, plaušu, nieru un kuņģa-zarnu trakta bojājums. Šīs sistēmslimības etioloģija un patoģenēze nav zināma.
Sklerodermas sekas bieži ir pacientam traģiskas. Tā saistās ar izteiktu invaliditāti un augstu mirstību, kas tieši atkarīga no iekšējo orgānu iesaistīšanās un to bojājuma pakāpes. Lai gan sklerodermijas ārstēšanai pieejami daudzi simptomātiski un funkcijas uzlabojoši līdzekļi, taču nav zināms neviens līdzeklis, kas varētu mainīt šīs slimības dabisko gaitu. Pa daļai tas izskaidrojams ar to, ka pagaidām nav veikta potenciāli iedarbīgu līdzekļu pilnīga izpēte lege artis organizētos klīniskos pētījumos.
DEFINĪCIJA UN KLASIFIKĀCIJA
Termins “skleroderma” (gr.: skleros – ciets; derma – āda) ir aprakstošs, un ar to mēdz apzīmēt dažādas klīniskās patoloģijas (1.tab.), tādēļ kolagenozi būtu labāk saukt par sistēmisko sklerozi.
ACR izstrādājusi sistēmiskās sklerodermijas klasifikācijas kritērijus, balstoties uz plaša pētījuma datiem, kurš aptvēra gandrīz 800 pacientus ar kolagenozēm agrīnā stadijā, tostarp ar sistēmisko sklerodermiju, sistēmisko lupus erythematosus, miozītu un izolētu Reino sindromu. Sistēmiskās sklerodermijas klasifikācijai ir viens galvenais kritērijs – ādas sklerodermiskas pārmaiņas, kas lokalizētas jebkurā vietā proksimāli no matakarpofalangeālām locītavām. Šim kritērijam piemīt 91% jutīgums un vairāk nekā 99% specifiskums. Pārējie ir t.s. mazie kritēriji: sklerodaktilija, ievilktas rētas roku pirkstu galos vai pirkstu spilventiņu izzušana (pirkstu galu nosmailināšanās) un bilaterāla bazāla pneimofibroze.
Jāatzīst, ka daudzi pacienti ar drošu sistēmiskās sklerodermijas diagnozi neatbilst šiem kritērijiem. Turklāt pirkstu ādas sabiezēšanās raksturīga daudziem 1. tabulā minētajiem sindromiem. Tādēļ ACR ir noderīgi pacientu atlasei klīniskiem pētījumiem, taču tiem nav diferenciāldiagnostiskas vērtības.
1. TABULA. Sklerodermas formas un sklerodermai līdzīgie sindromi
Bleomicīna inducēta sklerodermaPirkstu skleroze cukura diabēta gadījumāHroniska refleksogēna simpatiskā distrofijaMycosis fungoidesVinilhlorīda slimībaAmiloidozeAcrodermatitis chronica atrophicansPieaugušo celiakijaVibrācijas slimībaBuškes scleroderma adultorumSkleromiksedēmaEozinofilais fasciītsEozinofilās mialģijas sindromsNorobežotā sklerodermijas forma Pentazosīna inducēta sklerodermaTransplantāta imūnreakcija pret saimnieka audiem (graft-versus-host slimība) cilvēkamPorphyria cutanea tardaMorpheaLineārā sklerodermaCoup de sabre (norobežotās sklerodermijas variants)Primārā biliārā cirozeZarnu pseidoobstrukcijaKolagenozs kolītsInfiltratīva kardiomiopātijaIdiopātiskā plaušu fibrozeSlimības, kurām raksturīgs Reino sindroms (sk. 4.tab.)
Pašas sistēmiskās sklerodermijas ietvaros vairums autoru izdala sklerodermijas apakšgrupas ar atšķirīgu klīniku un prognozi. Tiek ieteikta uz klīniskām pazīmēm balstīta sklerodermijas klasifikācija, kura ļauj diferencēt sistēmisko sklerodermiju (2.tab.), vadoties galvenokārt pēc ādas bojājuma plašuma.
2. TABULA. Sistēmiskās sklerodermijas klasifikācija
Ar difūzu ādas sklerodermuĶermeņa ādas sabiezēšanās līdztekus sejas, ekstremitāšu proksimālo un distālo daļu bojājumam Ar ierobežotu ādas sklerodermuĀdas sabiezēšanās distāli no elkoņiem un ceļgaliem, kā arī uz sejas un kaklaSinonīms: CREST sindroms (C – calcinosis, R – Reino fenomens, E – ezofageāla dismotilitāte, S – sklerodaktilija, T – teleangiektāzija)Sine sclerodermaSklerodermijai tipisks iekšējo orgānu bojājums, vaskulāra un seroloģiska patoloģija, bet ādas pārmaiņas klīniski nav konstatējamas Overlap jeb pārklāšanās sindromsJebkurš no iepriekš definētiem stāvokļiem līdztekus sistēmiskai lupus erythematosus, miozītam vai reimatoīdam artrītamSinonīmi: jauktā saistaudu slimība, lupoderma, sklerodermatomiozītsNediferencētā saistaudu slimība Reino fenomens kopā ar sistēmiskās sklerodermijas klīniskām un/vai seroloģiskām izpausmēm (pirkstu ulcerācijas, izmainītas kapilāru cilpas naga pamatnes apvidū, anticentromēras antivielas serumā, pirkstu pietūkums), bet bez ādas sabiezēšanās un bez iekšējo orgānu sklerodermiska bojājuma
Daļa autoru pacientus ar locekļu ādas sabiezējumu proksimāli no pirkstiem, kurš neizplatās uz ķermeni, jeb akrosklerozi izdala atsevišķā pārejas grupā, uzskatot akrosklerozi par starpformu starp difūzu ādas sklerodermu un tikai pirkstos lokalizētu sklerodermu (sklerodaktiliju).
Jāņem vērā, ka visas ieteiktās klasifikācijas ir samērā patvaļīgas un galvenām kārtām jāvadās pēc klīniskajiem datiem.
IZPLATĪBA UN EPIDEMIOLOĢIJA
Pēc jaunāko pētījumu datiem, saslimstība ar sistēmisko sklerodermiju nemainīgi ir 18-20 gadījumi uz miljonu iedzīvotāju gadā. Dienvidkarolīnā veiktā pētījumā ar Reino fenomena pacientiem atklājies, ka šai grupā ir ievērojams skaits līdz tam nediagnosticētas sklerodermijas gadījumu. Novērojumu dati liecina, ka patiesībā saslimstība varētu vairāk nekā 4 reizes pārsniegt pašlaik zināmos skaitļus. Ņemot vērā pētījumus par šo pacientu mirstību, kas rāda, ka 7 gadus izdzīvo 81% pacientu ar ierobežoto sklerodermiju un 72% – ar sistēmisko sklerodermiju, tiek lēsts, ka ASV ir no 75 000 līdz 100 000 sklerodermijas slimnieku. Ļoti iespējams, ka daudzi sklerodermijas gadījumi palikuši nediagnosticēti vai daļā gadījumu kļūdaini noteikta izolēta Reino fenomena vai citas saistaudu slimības diagnoze.
Sistēmiskā sklerodermija sastopama visos ģeogrāfiskajos reģionos un jebkuras rases piederīgajiem, lai gan nedaudz biežāk slimo melnās rases pārstāvji. Slimība var sākties jebkurā vecumā, tomēr visbiežāk tas notiek 30-50 gadu vecumā. Sievietes ar sistēmisko sklerodermiju slimo 3-4 reizes biežāk nekā vīrieši, vislielākā saslimstība ir sievietēm dzemdētspējīgā vecumā. Vairums saslimšanas gadījumu ir sporādiski – neatkarīgi no gadalaika, klimata, profesijas un socioekonomiskā stāvokļa. Ziņojumi par sistēmiskās sklerozes sakarību ar ekspozīciju organiskiem šķīdinātājiem mērķtiecīgi veiktos epidemioloģiskos pētījumos nav apstiprinājušies. Sistēmiskās sklerodermijas attīstība tiek saistīta arī ar profesionālu ekspozīciju silīcija vai metāla putekļiem. Kaut arī šī arodslimība klīniski neatšķiras no idiopātiskās sistēmiskās sklerodermijas, tomēr pastāv ģenētiskas atšķirības gan II HLA klases, gan TNF alēlu ietvaros, tādēļ tām, droši vien, ir dažādi attīstības mehānismi. Dažās publikācijās sistēmiskās sklerodermijas attīstība saistīta ar silikona implantu izmantošanu mamoplastijai, taču plašos epidemioloģiskos pētījumos iegūtie dati to nekādi neapstiprina.
Lai gan tikpat kā netiek aprakstīta biežāka saslimstība vienās un tajās pašās ģimenēs, tomēr saslimstība ģimenēs ir augstāka par gadījuma saslimstību. Sklerodermijas konkordance vienolas dvīņiem ir 5,9%, kas ir apmēram 300 reizes lielāka par nejaušu sakritību. Tiek uzskatīts, ka ģenētiskiem faktoriem ir nozīme sistēmiskās sklerodermijas patoģenēzē. HLA serotipu izpēte ar seroloģiskām metodēm liecina par iespējamu šīs slimības saistību ar HLA-A1, -B8, -DR3 haplotipu vai ar DR3/DR/52. Galvenā audu saderības kompleksa (MHC) izpēte DNS līmenī atklājusi ciešu saistību ar C4AQ0 un DQA2. Pie tam II MHC klases alēliem ir izteikta saistība ar noteiktiem, seroloģiski un klīniski atšķirīgiem slimības variantiem.
SLIMĪBAS SĀKUMA IZPAUSMES
Reino fenomens un sistēmiskā sklerodermija
Reino fenomens ir slimības pirmā izpausme 70% sistēmiskās sklerodermijas pacientu, un tas sastopams praktiski visiem pacientiem, kuriem vēlāk attīstās sistēmiskā sklerodermija ar ierobežotu sklerodermu (agrāk saukta par CREST sindromu; sk. 2.tab.). Difūzā sklerodermija parasti sākas ar roku pirkstu un plaukstu pietūkumu, sāpēm locītavās, iekšējo orgānu bojājuma pazīmēm un ādas sabiezēšanos. Difūzās sklerodermijas gadījumā šie simptomi rodas vai nu vienlaikus ar Reino fenomenu, vai 1-2 gadu laikā pēc tā parādīšanās. Nelielai daļai pacientu Reino fenomens vispār nav novērojams; tie biežāk ir vīrieši, kuriem nereti attīstās nieru un miokarda bojājums ar nelabvēlīgu prognozi.
Reino fenomena patiesā izplatība nav zināma. Populāciju pētījumos konstatēts, ka tas sastopams 5-10% nesmēķētāju un līdz pat 30% sieviešu premenopauzes periodā. Grūti izskaidrot, kāpēc Reino fenomens ir tik izplatīts, kamēr sistēmiskā sklerodermija ir samērā reti sastopama.
Pateicoties jaunām laboratoriskās diagnostikas iespējām, pētot Reino fenomena saistību ar sistēmisko sklerodermiju, vairs nav jānovēro Reino fenomena dabiskā norise. Jaunākos pētījumos tiek iekļauti pacienti ar Reino fenomenu, kuriem sākumā nav bijušas klīniskas un laboratoriskas novirzes, bet ar laiku parādījušies sistēmiskās sklerodermijas pazīmes. To iespējams realizēt, izmantojot datus par naga pamatnes kapilāru struktūru, seroloģiskos testus, tostarp antinukleārās un anticentromēriskās antivielas, fizioloģisko izmeklējumu – pirkstu perfūzijas – rezultātus, trombocītu aktivācijas mērījumus in vivo. Pie tam, pacientiem ar Reino fenomenu konstatējot novirzes, nevar apgalvot, ka iestājusies pārejas stadija no primāra Reino fenomena uz sistēmisko sklerodermiju, jo tādas likumsakarības praktiski nav. Visatbilstošākais diagnostiskais termins būtu “nediferencēta saistaudu slimība”, kas ietver dažādus iespējamos turpmākās norises variantus, ieskaitot sistēmiskās sklerodermijas attīstību.
Pietūkums
Nediferencētai saistaudu slimībai raksturīga iezīme ir nesāpīgs pirkstu un plaukstu pietūkums (“pufīgums”), ko apzīmē par agrīno jeb edematozo sklerodermu. Tādu pašu pietūkumu novēro arī reimatoīdā artrīta un sistēmiskās lupus erythematosus gadījumā, tomēr vistipiskāk šādi agrīni izpaužas t.s.overlap sindromi. No klīniskā viedokļa, jo ilgāku laiku pacientam pieturas šī stadija, jo labāka prognoze.
Raksturīgs arī rīta stīvums un artralģija, bieži rodas n.medianus kompresijas pazīmes. Izmeklējot pacientu, pirkstos un plaukstu virspusē konstatē tūsku (uzspiežot ar pirkstu, paliek bedrīte). Raksturīgi, ka tūsku atrod arī negaidītās vietās, piemēram, uz augšdelmiem, sejas un ķermeņa, pat pacientiem ar skaidru ierobežotas sklerodermas diagnozi. Ādas pietūkuma plašums un pakāpe nav saistīta ne ar slimības ilgumu, ne diagnozi.
Tūsku pa daļai izraisa hidrofilo glikozaminoglikānu deponēšanās dermā, bet tā var arī liecināt par lokālu iekaisumu, hidrostatiskiem efektiem un mikrovaskulāriem traucējumiem. Nav zināms, kāpēc ar laiku pietūkums zūd. Ļoti iespējams, ka tas īstenībā nemaz nenotiek. Ādas punkcijas biopsiju rezultāti liecina, ka visiem pacientiem audu šķidruma daudzums ādā ir nemainīgs (ap 70%) neatkarīgi no klīniskās diagnozes, slimības ilguma, ādas biezuma un pietūkuma biopsijas vietā. Jādomā, ka pietūkums saglabājas, taču, ādai kļūstot arvien blīvākai, to kļūst grūtāk noteikt.
ĀDAS BOJĀJUMS
Klīniskā aina
Sistēmiskai sklerodermijai raksturīgā ādas sabiezēšanās gandrīz vienmēr iesākas pirkstos un plaukstās. Āda izskatās nostiepta un spīdīga, sākumā tā var būt apsārtusi. Izlīdzinās pirkstu krokas, izzūd apmatojums. Pēc tam procesā iesaistās sejas un kakla āda, seja kļūst nekustīga – amimiska, maskveidīga. Lūpas kļūst plānas un savelkas, ap muti veidojas radiālas grumbas. Ādai kļūstot biezai un cietai, mēdz sašaurināties mutes atvere tā, ka pacientam rodas grūtības iztīrīt zobus. Ādas pārmaiņas var aprobežoties ar pirkstu, plaukstu un sejas apvidu, un saglabāties relatīvi mazizteiktas. Ja process pāriet uz apakšdelmiem, tad vai nu slimības progresēšana spontāni apstājas (ierobežotā skleroderma), vai arī strauji izplatās centripetāli – uz augšdelmiem, plecu joslu, krūtīm, muguru un kājām (difūzā skleroderma). Uz ādas var parādīties hiperpigmentēti vai hipopigmentēti laukumi, vai arī visa āda iegūst tumšāku nokrāsu.
Difūzas sklerodermas gadījumā ātrums, ar kādu progresē ādas pārmaiņas, var būt dažāds – totāla, visu ķermeni aptveroša ādas sabiezēšanās var attīstīties pāris mēnešu laikā vai arī pamazām vairāku gadu gaitā. Kaut arī daļai pacientu slimība atgādina sistēmiskās lupus erythematosus norisi, kad ādas bojājuma strauja progresēšana mainās ar klīniski mierīgiem periodiem, sklerodermijai ir tipiska pastāvīgi progresējoša norise. Novērojumi liecina, ka neārstēta difūza skleroderma ir vienfāzisks process un 3 gadu laikā ādas bojājuma plašums un smagums sasniedz savu maksimumu. Turpretim limitētās sklerodermas gadījumā stāvoklis nemitīgi pasliktinās bez kādiem uzlabošanās vai aprimšanas periodiem. Tomēr ādas bojājums var progresēt tik lēni, ka pacienta klīniskais stāvoklis ar gadiem gandrīz nemainās.
Slimības vēlīnā stadijā attīstās ādas atrofija – dermas virspusējā kārta kļūst plānāka un svabadāka, lai gan dziļākie audi vēl arvien ir mazkustīgi. Klīniski novērojot ādas stāvokļa uzlabošanos, var gadīties, ka patiesībā ir attīstījusies atrofiskā fāze.
Diagnostika un dinamikas novērtēšana
Sistēmiskās sklerodermijas diagnoze parasti ir skaidra, kad klīniski novēro ādas sabiezēšanos, – ādas biopsija parasti nav nepieciešama. Tomēr praktiski visu klasifikāciju pamatā ir sklerodermai raksturīgā ādas bojājuma plašums (sk. 2.tab.). Pastāv cieša sakarība starp sklerodermas variantu un slimības prognozi. Praksē var vadīties pēc šāda definējuma: iekšējo orgānu bojājuma attīstības risku var noteikt pēc ādas bojājuma rašanās straujuma, progresēšanas un plašuma. Sklerodermijas pacientu saslimstības un mirstības rādītājus galvenokārt nosaka iekšējo orgānu bojājums, tādēļ ļoti svarīgi precīzi noteikt, cik plašs ir ādas bojājums. Bez tam svarīgi noteikt ādas bojājuma plašumu un smagumu slimības gaitā, lai novērtētu sistēmiskās sklerodermijas stadiju un “aktivitāti”, kā arī reakciju uz terapiju.
Ādas pārmaiņu novērošanai dinamikā visplašāk lieto palpāciju. Ādas novērtēšanai ieteicams izmantot modificēto Rodnena (Rodnan) skalu, proti, 17 noteiktos ķermeņa apvidos palpēt ādu un kvantitatīvi novērtēt palpatoro atradi (0 – normāla āda; 1 – neliela, 2 – mērena, 3 – izteikta sabiezēšanās). Pieredzējušu klīnicistu vērtējumi labi atbilst atradei ādas biopsijā. Salīdzinošos pētījumos noskaidrots, ka atkārtoti veikti vērtējumi vai dažādu ekspertu vērtējumi gandrīz neatšķiras, tātad metode ir pietiekami jutīga un precīza.
Histopatoloģija
Sistēmiskās sklerodermijas gadījumā ādas sablīvēšanās un sabiezēšanās notiek tādēļ, ka pārmērīgi producējas un ādā pastiprināti akumulējas kolagēns un citas ekstracelulārās matrices sastāvdaļas, ieskaitot glikozaminoglikānus un fibronektīnu. Slimības agrīnās stadijās ādas biopsijā redzams liels skaits kompaktu, hialinizētu kolagēna šķiedru dermas dziļākos slāņos un zemādas virspusējā kārtā, kā arī perivaskulāri un intersticiāli limfocītu un histiocītu infiltrāti. Tiešā ādas imūnfluorescence ir minimāla, elektronmikroskopijā redzams palielināts smalko kolagēna šķiedru (10-20 nm diametrā) un pamatvielas daudzums. Slimības vēlākās stadijās parādās atrofijas pazīmes, epiderma kļūst plānāka un izzūd dermas kārpiņas un derivāti.
Pārmaiņas ekstracelulārajā matricē
No sistēmiskās sklerodermijas pacientu ādas iegūtos un kultivētos fibroblastos novērojama kolagēna akumulācija. Divu galveno ādas prokolagēnu – I un III tipa – attiecība ir normāla, un šī iezīme atšķir sistēmisko sklerodermiju (un dažas keloīda formas) no cita veida fibrozes. Novērota zināma disproporcija starp bazālās membrānas kolagēna sintēzes pastiprināšanos un fibronektīna un glikozaminoglikānu sintēzes pastiprināšanos. Kolagēna bioķīmija ir normāla. Pētījumos, kuros izmantoti komplementāri testi uz pro-a1(I), a2(I) un a (1)IV kolagēnu, ar slimību saistīts ģenētisks polimorfisms nav konstatēts. I un III tipa kolagēna pastiprinātā sintezēšanās saistās ar atbilstošu ziņneš-RNS (mRNA – messenger RNA) līmeni.
Kolagēna degradācija sistēmiskās sklerodermijas gadījumā noris normāli. Par kolagēna, prolilhidroksilāzes un lizilhidroksilāzes posttranslācijas modificēšanu atbildīgo intracelulāro enzīmu aktivitāte ir paaugstināta, un sklerodermas fibroblastu atbildes reakcija uz atgriezenisko regulāciju (feedback), t.i., kolagēna aminopropeptīdu,
ir normāla.
Hiperproliferatīvā un hipersekretorā “sklerodermas fibroblastu fenotipa” izcelsme nav skaidra. Pētījumu dati liek domāt, ka notiek hiperproliferatīvu fibroblastu subpopulācijas klonāla selekcija. Kā normālie, tā sklerodermas fibroblasti atšķiras pēc kolagēna sintēzes līmeņa, un sklerodermā pārsvarā pārstāvēti fibroblasti, kas intensīvi ražo kolagēnu. Sklerodermā palielināta to fibroblastu daļa, kuri ir rezistenti pret anti-Fas katalizēto degradāciju (anti-Fas-mediated killing), kas norāda uz apoptozes defektu. Iespējams, ka fibroblastu regulācijas traucējuma pamatā ir imigrējušu (ieceļojušu) imūnšūnu vai endotēlijšūnu autokrīni vai parakrīni efekti. Sklerodermas fibroblasti ir pastiprināti jutīgi pret transformējošo augšanas faktoru b (TGF – transforming growth factor), un tiem piemīt TGF-b receptoru pastiprināta ekspresija.
Matrices metabolismu ietekmējošie faktori
Pieņemot, ka fibroze sistēmiskās sklerodermijas gadījumā ir sekundāra parādība, jāpievērš uzmanība iespējamiem saistaudu aktivēšanās cēloņiem (3.tab.). Pastāv virkne citokīnu un augšanas faktoru, kuriem piemīt spēja inducēt vai modulēt sklerodermas fibroblasta fenotipu (ar augstām proliferācijas un sintēzes funkcijām). Sklerodermiskā audu bojājuma mikrovide satur dažādu šūnu populācijas, kuras spēj lokāli izdalīt citokīnus.
3. TABULA. Sistēmiskās sklerodermijas patoģenēzē iesaistītie citokīni
Proliferācija Augšanas inhibīcija
Transformējošais augšanas faktors b IFN-g
Leikotriēns B4 TNF-a
IL 1 Fibroblastu augšanas faktors
IL 4 Endotēlija augšanas faktors
IL 6 IL 8
Pierādīts, ka pirms klīniski konstatējama fibroze, sklerodermiskā bojājuma vietā ādā vērojama tuklo šūnu (mast cell) infiltrācija un degranulācija. Līdzīgas pārmaiņas atrod sklerodermas modeļos dzīvniekiem, tostarp pelēm ar cietu ādu (Tsk – tight skin) vai hronisku graft-versus-host slimību (transplantāta reakciju pret saimnieku), kā arī daudzos cita veida fibrozes gadījumos.
Šai procesā var būt iesaistīts tuklo šūnu vai monocītu izdalītais TNF. TNF-a un limfotoksīnam (TNF-b) ir mitogēna ietekme uz fibroblastiem, inhibējoša ietekme uz endotēliju un pleotropa ietekme uz matrices sintēzi, un iespējams, ka to atbrīvošanās ir monocītu raidīts primārais mitogēnais signāls. TNF-a un TNF-b efektus pastiprina interferons (IFN-g). Rozenblūms (Rosenbloom) ar līdzautoriem pētījumā par sistēmisko sklerozi pierādījuši, ka rekombinētais IFN-g krasi inhibē kolagēna veidošanos fibroblastos un atbilstoši tam samazinās I un III tipa prokolagēna ziņneš-RNS (mRNA) daudzums.
Antigēnu un mitogēnu stimulētie T limfocīti izdala faktorus, kas veicina fibroblastu himiotaksi, kā arī stimulē fibroblastu proliferāciju un kolagēna akumulāciju. Procesā iesaistās arī trombocītu izcelsmes augšanas faktori un, jādomā, – pats galvenais – transformējošais augšanas faktors b (TAF-b; TGF-b – transforming growth factor b). TAF-b veicina trombocitārā augšanas faktora autokrīnu atbrīvošanos un inhibē endotēliju, tādējādi stimulējot fibroblastu proliferāciju un matrices sintēzi. TAF-b, injicēts subkutāni, izraisa intensīvu mononukleāro šūnu infiltrāciju, neoangioģenēzi un fibrozi.
Sagaidāms, ka turpmākie pētījumi par saistaudu metabolismu atklās sistēmiskās sklerodermijas ģenēzi un ļaus izveidot efektīvu terapiju.
VASKULĀRĀS UN MIKROVASKULĀRĀS PĀRMAIŅAS
Vaskulāro hipotēzi par sistēmiskās sklerodermijas attīstību apstiprina virkne klīnisku un laboratorisku datu. Jau visagrākajā slimības stadijā sīkajās artērijās un mikroskopiskajos asinsvados redzamas raksturīgas strukturālas pārmaiņas, un jebkuras sklerodermijas formas norisē dominē vaskulāro pārmaiņu izraisītās klīniskās pazīmes.
Reino fenomens
Reino fenomens ir sistēmiskās sklerodermijas visraksturīgākā sākotnējā izpausme. Sistēmiskās sklerodermijas pacientiem pirkstu artērijās redz izteiktu intimas hiperplāziju, kas sastāv pārsvarā no kolagēna un mazākā mērā no pamatvielas. Artēriju vidējā slānī (t.media) uzkrītošu pārmaiņu nav, turpretim ārējais slānis (t.adventitia) 40% gadījumu ir fibrozējies. Rezultātā artēriju lūmens ir ievērojami sašaurināts (>75%), ar ko vien pietiek, lai rastos Reino fenomens. Ja anatomiski sašaurinātā artērijā rodas normāla vazokonstriktīva reakcija uz aukstumu vai emocionāliem faktoriem, iestājas artērijas lūmena pilnīga vai gandrīz pilnīga oklūzija. Tādas pašas histopatoloģiskās pārmaiņas redzamas sklerodermijas skarto iekšējo orgānu sīkajās artērijās un arteriolās. Arī dažu klīnisko sindromu, piemēram, sklerodermas renālās krīzes un pulmonālās hipertensijas pamatā galvenokārt ir šāda fibrotiska artēriju skleroze.
Reino fenomena mehānisms
Normāli ādas perfūzija ir 10-20 reizes lielāka nekā tas nepieciešams barības vielu un skābekļa piegādei. Ādas apasiņotības maiņa ir organisma galvenais termoregulācijas mehānisms. Perifēra vazokonstrikcija ir fizioloģiska reakcija uz aukstuma iedarbību, un tā var būt tik izteikta, ka pirksti kļūst bāli vai cianotiski arī veseliem cilvēkiem, ja viņi ilgi uzturas aukstumā vai ārvides temperatūra ir ļoti zema. Cilvēkiem ar Reino fenomenu neatkarīgi no tā izcelsmes ir neadekvāti zema tolerance pret aukstumu. Nav viennozīmīgi skaidrs, kāds patofizioloģiskais mehānisms dažādos Reino fenomena gadījumos ir pamatā aukstuma inducētai vazospazmai. Patiesībā nav nevienas Reino fenomena formas, kuras patofizioloģija būtu pilnīgi skaidra. Pēc pašreiz pieejamās informācijas iespējams vienīgi izdalīt dominējošo patofizioloģisko traucējumu veidu (4.tab.).
Kaut arī sistēmiskās sklerodermijas pacientiem Reino fenomena pamatā galvenokārt ir strukturālas asinsvadu pārmaiņas, tā izcelsmē neapšaubāmi ir nozīme arī citiem faktoriem. In vivo aktivējoties trombocītiem, lokāli atbrīvojas vielas, kuras spēcīgi iedarbojas uz šeit lokalizēto artēriju gludo muskuļu tonusu. No tām svarīgākā nozīme varētu būt arahidonskābes metabolisma nestabilajiem produktiem, kā tromboksānam A2, un trombocītu blīvo granulu stabilajām sastāvdaļām, galvenokārt serotonīnam. Eksperimentālos pētījumos novērots, ka neagregēti trombocīti neizraisa cilvēka pirksta artērijas muskuļšķiedru kontrakciju, bet tad, ja preparātam pievieno trombocītus pēc inducētas agregācijas, iestājas strauja kontrakcija. Zīmīgi, ka preparāta atdzesēšana līdz 24 °C pastiprina trombocītu inducēto vazokonstrikciju. Artērijas gludo muskuļu reakciju uz serotonīnu un tromboksānu lielā mērā ietekmē endotēlija stāvoklis, pie tam galvenā loma ir endotēlija atbrīvotajam prostaciklīnam un endoteliālās MAO aktivitātei serotonīna katabolismā.
4. TABULA. Reino fenomena klasifikācija
Vazospastiskā formaReino slimībaMedikamentu inducēta formaErgotiskā formaMethylsergide izraisītā formaBeta adrenerģisko blokatoru izraisītā formaFeohromocitomaKarcinoīda sindromsPrimārais Reino fenomens līdztekus citiem vazospastiskiem sindromiemReino fenomena strukturālā formaLielo un vidējo artēriju formaAugšējās torakālās atveres (thoracic outlet) sindromsKruķa radīts spiediensTr.brachiocephalicus slimībaSīko artēriju un arteriolu formaVibrācijas slimībaArterioskleroze un obliterējošais trombangiītsAukstuma ietekme (apsaldējums, erythema pernio)Polivinilhlorīda slimībaHimioterapija (bleomicīns, vinblastīns)Saistaudu slimībaSistēmiskā sklerodermijaSistēmiskā lupus erythematosusIekaisuma izraisīta miopātijaOverlap sindromiHemoreoloģiskā forma KrioglobulinēmijaKriofibrinogenēmijaParaproteinēmija un hiperviskozitātes sindromiAukstuma aglutinīnu slimībaPolicitēmija
Ketanserīns, kas ir eksperimentāls S2 serotonerģisks antagonists, lietots per os vai iv, sistēmiskās sklerodermijas pacientiem uzlabo pirkstu artēriju perfūziju plašā temperatūras diapazonā. Tas liecina par pastāvīgi paaugstinātu serotoninerģisko tonusu šiem pacientiem. Sistēmiskās sklerodermijas pacientiem ar Reino fenomenu labu efektu dod kalcija kanālu blokatori, piemēram, nifedipīns, ko daļēji var izskaidrot ar šo preparātu antitrombocitāro iedarbību. Iloprosts, eksperimentāls stabils prostaciklīns, uzlabo sistēmiskās sklerodermijas pacientu toleranci pret aukstumu, mazina Reino fenomenu un veicina pirkstu ishēmisko čūlu sadzīšanu.
Cilvēkiem ar primāru Reino fenomenu trombocītu aktivāciju in vivo nenovēro.
Reino fenomena patoģenēzē sistēmiskās sklerodermijas pacientiem būtiska nozīme ir adrenerģiskiem faktoriem. a adrenerģisko receptoru reakcija ir galvenais faktors, kas nosaka perfūziju primārā Reino fenomena gadījumā. Sklerodermas gadījumā ex vivo ir paaugstināts ādas arteriolu jutīgums uz a2 receptoru agonistiem. Sistēmiskās sklerodermijas pacientiem histoloģiski var redzēt destruktīvas pārmaiņas perifērajos simpatiskajos ganglijos un var izmērīt pazeminātu ādas elektrisko pretestību. Sklerodermas pacientiem ir bieži novērojama disautonomija un perifēro nervu disfunkcija.
Ar Reino fenomenu saistītās pārmaiņas iekšējos orgānos
Sistēmiskās sklerozes pacientiem iekšējo orgānu sīkajās artērijās un arteriolās redzamas fibrotiski sklerotiskas pārmaiņas, kurām ir klīniska un funkcionāla nozīme. Par to liecina klīniskie novērojumi, piemēram, sklerodermas nieres krīzes iestāšanās galvenokārt aukstajā gadalaikā, kā arī jaunākos fizioloģiskos pētījumos iegūtie dati (5.tab.).
5. TABULA. Iekšējo orgānu perfūzijas traucējumi sistēmiskās sklerodermijas pacientiem
MiokardāStabili un reversibli tallija perfūzijas defekti sistēmiskās sklerodermijas gadījumāStabili tallija perfūzijas defekti ierobežotās sklerodermijas (CREST sindroma) gadījumāTallija perfūzijas defektu mazināšanās nifedipīna vai dipiridamola ietekmēAtsevišķa sirds sienas apvidus transitīva diskinēzija (ehokardiogrāfijā)Kreisā ventrikula transitīva disfunkcija (ekvilibrija (gated) ventrikuloscintigrāfijā)PlaušāsTransitīvi perfūzijas traucējumi (skenējot ar 81M kriptonu)Samazināts difūzijas kapacitātes pieaugums aukstumā Spiediena transitīva paaugstināšanās plaušu artērijāNierēsRenīna aktivitātes transitīvs pieaugums plazmāNieru kortikālās daļas perfūzijas transitīva samazināšanās (pēc ksenona washout)
Visvairāk pētītas ar sklerodermiju saistītās pārmaiņas miokardā. Histoloģiski novēro miokarda kontraktilo elementu nekrozi, kas liecina par intermitējošu miokarda ishēmiju. Šo atradi apstiprina klīniski fizioloģiskie pētījumi: sistēmiskās sklerodermijas pacientiem vairumā gadījumu konstatē kā stabilus, tā reversiblus tallija perfūzijas traucējumus un pacientiem ar ierobežotu ādas bojājumu atbilstoši bieži – stabilus perfūzijas defektus. Terapija ar nifedipīnu samazina tallija perfūzijas traucējumus un, pēc pozitronu emisijas tomogrāfijas datiem, uzlabo miokarda perfūziju un metabolismu. Gan ehokardiogrāfija, gan scintigrāfija parāda, ka aukstuma ietekmē rodas pārejoša sirds sienas lokāla diskinēzija, kas norāda uz Reino tipa mikrocirkulācijas traucējumiem miokardā.
Patiesībā nav īsti pareizi šīs transitīvās iekšējo orgānu perfūzijas pārmaiņas apzīmēt par Reino fenomenu, jo trūkst pārliecinošu pierādījumu, ka iestātos cianozes un reaktīvās eritēmas (hiperēmijas?) fāzes. Iespējams, ka “aukstuma inducētie” perfūzijas traucējumi sistēmiskās sklerodermijas pacientiem saistāmi ar strukturāli bojāto asinsvadu nespēju adekvāti reaģēt. Tā, piemēram, sistēmiskās sklerodermijas pacientiem atšķirībā no veseliem cilvēkiem izpaliek plaušu difūzijas kapacitātes pieaugums aukstuma ietekmē. Taču šo parādību konstatē arī pacientiem guļus stāvoklī (atlaišanās guļus palielina centrālo venozo spiedienu un difūzijas kapacitāti), tādēļ perfūzijas traucējumu pamatā drīzāk ir fibrozēto pulmonālo asinsvadu nespēja uzņemt vairāk venozo asiņu nevis aukstuma inducēta vazospazma. Tomēr ar citām jutīgām izmeklēšanas metodēm, kā plaušu skenēšana, izmantojot 81M kriptonu, izdevies pierādīt, ka apmēram pusei pacientu aukstuma ietekmē samazinās plaušu perfūzija.
Mikrovaskulārās pārmaiņas
Vienlaikus ar pārmaiņām arteriolās vai pat pirms tām rodas raksturīgas mikrovaskulārās arhitektonikas pārmaiņas, kuras nav grūti atklāt, ar platleņķa mikroskopu aplūkojot naga pamatnes kapilāru tīklu. Sistēmiskai sklerodermijai raksturīgi, ka anomāli izlocītas paplašinātu kapilāru cilpas mainās ar avaskulāriem apvidiem. Kapilāru tīkla deformēšanās mehānisms nav skaidrs. Zināms, ka pirkstu galu audu spiediens pārsniedz spiedienu kapilāru tīklā, tādēļ iespējams, ka kapilāru “varikozes” izcelsmē nozīme ir hidrostatiskajam efektam.
Asinsvadu ultrastruktūras pētījumos konstatēts, ka iet bojā kapilāru endotēlijs, bet bazālā membrāna sabiezē. Sistēmiskās sklerodermijas pacientu plazmā palielinātā daudzumā atrod tādus endotēlijšūnu produktus kā Villebranda faktors, plazminogēna aktivators un endotelīns-1, kas liecina par in vivo norisošu endotēlija bojājuma procesu. Kurš faktors vai kuri faktori ierosina un uztur šo procesu, nav zināms. Daudziem pacientiem atrod cirkulējošus imūnkompleksus, tomēr to deponēšanās audos imūnhistoloģiski nav konstatēta.
Neatkarīgi no primārā mehānisma iniciālais vaskulārais bojājums izraisa virkni lokālu audu reakciju, tostarp trombocītu aktivāciju ar trombocitāro augšanas faktoru un vazokonstriktīvu vielu izdali. Subendoteliālās matrices komponentu ekspozīcija var inducēt asinsvadu imunoloģisku bojājumu, kad veidojas cirkulējošas antivielas pret IV tipa kolagēnu un rodas antivielu izraisīts endotēlija bojājums. T limfocīti, kas iegūti no sistēmiskās sklerodermijas pacientiem, uz subendoteliālā laminīna ekspozīciju reaģē ar proliferāciju un interleikīna 2 (IL-2) receptoru ekspresiju (CD25 pozitīvs). Pieaug adhēzijas molekulu ekspresija, kā arī endoteliālo pleiotropo himiokīnu izdale.
IMUNOLOĢIJA
Sistēmiskā sklerodermija mēdz kombinēties (overlap) ar citām saistaudu slimībām, visbiežāk tā pārklājas ar sistēmisko lupus erythematosus un polimiozītu, taču var arī būt kopā ar reimatoīdo artrītu, Šegrēna sindromu un orgānspecifiskām autoimūnām slimībām, piemēram, Hašimoto tireoidītu, primāru biliāro cirozi. Tomēr biežāk sistēmiskās sklerodermijas pacientiem līdztekus pamatslimības izpausmēm parādās klīniskie simptomi un laboratoriskās novirzes, kas raksturīgas kādai citai slimībai, bet tās nav tik pārliecinošas, lai pacientam varētu diagnosticēt otru, vienlaikus norisošu slimību.
Seroloģiskā patoloģija – nespecifiskā
Vairāk nekā 90% sistēmiskās sklerodermijas pacientu serumā atrod antinukleārās antivielas, kas fiksētā audu substrātā redzami kā homogēni, izraibināti vai nukleolāri imūnfluorescences apvidi (staining). Šīs antinukleārās antivielas (ar retiem izņēmumiem) nav saistījušas komplementu un neizzūd pēc antigēna denaturēšanas ar ribonukleāzi un dezoksiribonukleāzi. Arī nosakot ar tiešo metodi, antivielas pret natīvo DNS vai nu neatrod vai tās konstatē ļoti mazā titrā. Sistēmiskās sklerodermijas pacientiem praktiski nekad neatrod antivielas pret Sm un tikai līdz 20% gadījumu konstatē antivielas pret nukleāro ribonukleoproteīnu (anti-nRNP). Šādai seroloģiskai atradei nav sakara ar slimības klīniskām izpausmēm.
Ap 30% pacientu ir pozitīvs reimatoīdais faktors serumā, bet līdz 50% pacientu serumā zemā koncentrācijā atrod krioglobulīnus. Antivielu pret kardiolipīnu vai nu nav (IgG), vai tās ir mazā titrā (IgM).
Sistēmiskās sklerodermijas pacientiem mēdz būt imūnkompleksi serumā. To nozīme nav īsti skaidra, tomēr ir novērojumi, kas liecina par šīs atrades korelāciju ar sirds un plaušu bojājumu, slimības smagumu un citām seroloģiskām novirzēm.
Bez tam pacientiem konstatē poliklonālu hipergammaglobulinēmiju un citus aktīvās fāzes rādītājus.
Anticentromērās antivielas
50-96% pacientu ar ierobežotu sistēmisko sklerodermiju serumā atrodamas antricentromēras antivielas, turpretim difūzas sklerodermijas gadījumā tās konstatē mazāk nekā 10% pacientu; arī citām saistaudu slimībām tās nav raksturīgas. Tā kā anticentromērās antivielas saistās ar limitēto sistēmisko sklerodermiju, tām ir prognostiska un diferenciāldiagnostiska nozīme – šo antivielu atrade liecina par slimības labvēlīgu prognozi un tās izmantojamas sistēmiskās sklerodermijas pacientu apakšgrupu diferencēšanai slimības agrīnās stadijās.
Klīniskos pētījumos pierādīts, ka sklerodermijas pacientiem, kuriem serumā ir anticentromērās antivielas, parasti veidojas teleangiektāzija un kalcinoze un reti attīstās restriktīva plaušu slimība. Atkārtoti ņemtu seruma paraugu retrospektīva analīze rāda, ka anticentromēro antivielu titri pacientiem nemainās – nav atkarīgi no slimības ilguma un norises smaguma. Anticentromērās antivielas serumā ir ļoti svarīgs rādītājs slimības sākumstadijā, kad novērojams tikai Reino fenomens, jo ļauj diferencēt sistēmiskās sklerodermijas ierobežoto formu. Anticentromēro antivielu izcelsme un bioloģiskā loma pagaidām nav skaidra.
Antivielas pret DNS topoizomerāzi I (Sc1-70)
No 20 līdz 40% sistēmiskās sklerodermijas pacientu serumā atrod antivielas, kas reaģē ar ekstrahējamu nukleāru antigēnu ar 70 kD, ko sauc par Sc1-70. Noskaidrots, ka šis antigēns ir DNS topoizomerāze I, intracelulārs enzīms, kurš piedalās DNS spirāles atritināšanā (initial uncoiling of supercoiled DNA) pirms transskripcijas un atrodama gan centromēra, gan citos intracelulāros apvidos.
Antitopoizomerāzes I antivielas inhibē šo enzīmu un var modulēt kolagēna produkciju sistēmiskās sklerodermijas gadījumā. Ir dati, ka Sc1-70 ir 96-kD topoizomerāzes un vienlaikus arī 86-kD antigēna proteolītiskās degradācijas fragments (a fragment of protease degradation of a 96-kD … an 86-kD …); kā 96-kD topoizomerāzei, tā 86-kD antigēnam ir kinetohora lokalizācija un DNS topoizomerāzes aktivitāte.
Izolēts DNS topoizomerāzes I antigēns – tā ir 11 aminoskābju ķēde, kas satur sešas sekvenciālas aminoskābes, un tādu pašu sekvenci satur grupai specifiskais p30gag zīdītāju retrovīruss. 25% difūzās sklerodermas pacientu serumā atrod antivielas pret retrovīrusu p24gag, pie tam neatkarīgi no anti-DNS topoizomerāzes I antivielu klātbūtnes. Citi autori identificējuši vismaz divus neatkarīgus DNS topoizomerāzes I antigēna epitopus, kas nav saistīti ar retrovīrusam homoloģisko reģionu.
Pastāv iespēja, ka antivielas, kas radušās agrāk pārciestas vai persistējošas retrovīrusu infekcijas rezultātā, krusteniski reaģē ar intracelulāro topoizomerāzi. Šādai retrovirusālai izcelsmei atbilst sistēmiskai sklerodermijai tipiskais sporādiskais raksturs, latentā perioda variablitāte un daudzveidīgās izpausmes.
Difūzās sklerodermas pacientiem, kuriem nav antivielu pret topoizomerāzi, bieži konstatē antivielas pret RNS polimerāzi I vai RNS polimerāzi II.
Sistēmiskai sklerodermijai specifiskās autoantivielas ir savstarpēji izslēdzošas (mutually exclusive). Hipoksēmijas-reperfūzijas apstākļos rodas šūnu bojājums un no tām selektīvi atbrīvojas sklerodermai specifiskais antigēns.
Celulārā imūnpatoloģija
Sistēmiskās sklerodermijas sākumā ādas dziļākos slāņos redzama limfocītu infiltrācija. Tā sastāv galvenokārt no T limfocītiem, kuri uz šūnas virsmas eksprimē T helperu fenotipa marķierus. Mononukleāro šūnu infiltrācija korelē ar atbilstošā apvidus ādas sabiezējuma pakāpi, un to visbiežāk novēro slimības agrīnās stadijās. Tā kā, pēc dažādu pētījumu datiem, limfokīni un monokīni veicina kolagēna akumulāciju fibroblastos (sk. 1.tab.), tad jādomā, ka uz ādu imigrējušām iekaisuma šūnām ir būtiska loma slimības attīstībā.
Lai gan neārstētiem sistēmiskās sklerodermijas pacientiem perifēro limfocītu skaits ir normāls vai nedaudz samazināts, T limfocītu subpopulāciju analīzē atklājas relatīvi palielināts CD4+ šūnu (T helperu) skaits, kas galvenām kārtām saistīts ar CD8+ šūnu (T supresoru) absolūtā skaita samazināšanos. Savukārt CD4+ šūnu subpopulācijā ir samazināta CD4/4B4+ šūnu (helperu inducētāju) procentuālā attiecība un palielināta CD4/2H4+ šūnu (supresijas inducētāju) attiecība. Šķīstošo CD8 molekulu līmenis plazmā ir paaugstināts, kas liecina par CD8+ populācijas pastiprinātu piegādi (turnover) vai aktivāciju.
Sistēmiskās sklerodermijas pacientiem ir paaugstināts šķīstošo IL-2 receptoru līmenis serumā vai plazmā, un tas korelē ar slimības smaguma pakāpi, progresēšanas ātrumu un tās izraisīto mirstību. IL-2 receptorus (CD25+) eksprimējošo T limfocītu relatīvais skaits sklerodermijas pacientiem ir nedaudz paaugstināts. Šo limfocītu stimulācija ar mitogēnu (fitohemaglutinīnu un konkanavalīnu A) veicina CD25+ ekspresiju tādā pašā mērā kā to novēro veselu cilvēku limfocītiem.
IL-1 produkcija perifēro asiņu mononukleārajās šūnās sistēmiskās sklerodermijas gadījumā ir samazināta. Kā imūnreaktīvos, tā bioloģiskos testos konstatēts paaugstināts IL-2 līmenis serumā, un tas korelē ar ādas bojājuma plašumu un slimības aktivitāti. Reizēm atrod arī paaugstinātu IL-4, IL-6 un TNF līmeni.
PATOĢENĒZE
Teorētiski var izdalīt trīs iespējamās patoģenēzes teorijas, kurās galvenais uzsvars tiek likts uz vaskulāru, imunoloģisku vai kolagēna patoloģiju. Visi līdz šim pētījumos iegūtie dati liecina, ka kolagēna un citu matrices sastāvdaļu akumulācija ir sekundārs process. Galvenie jautājumi, kuri būtu jānoskaidro, ir – kurš no daudzajiem citokīniem un augšanas faktoriem ierosina sistēmisko sklerodermiju un kāds ir tā darbības mehānisms.
Jāatzīst, ka ādas fibroze, pēc kuras nosaukta slimība, ir viens no nepastāvīgākiem klīniskiem simptomiem. Aptuveni pusei pacientu ādas sklerodermiskās pārmaiņas ir lokālas – pirkstu, plaukstu un sejas ādā, sklerodermas nav vai tā ir mazizteikta pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju bez sklerodermas (systemic sclerosis sine scleroderma) un pacientiem ar nediferencētu saistaudu slimību. Arī iekšējo orgānu fibroze ir dažādā pakāpē izteikta, un daudzos gadījumos nav iespējams diferencēt, kādā mērā orgānu funkciju traucējumus nosaka fibroze un cik daudz – asinsvadu bojājums un iekaisums. Turklāt novērots, ka pat difūzas sklerodermas gadījumā ādas progresējoša fibroze raksturīga vienīgi slimības agrīnām stadijām.
Lai izprastu tik kompleksas patoloģijas kā sistēmiskā sklerodermija patoģenēzi, galvenā uzmanība jāpievērš patoloģiskiem procesiem slimības visagrīnākā stadijā, proti, Reino sindromam. Tomēr šādu pacientu klīniskā izmeklēšanā atklājas, ka jau šai posmā izveidojušās imunoloģiskās novirzes, stabila mikrovaskulārās arhitektonikas patoloģija un endotēlija bojājums, arteriolu strukturālas pārmaiņas un funkciju traucējumi. Pie tam nav skaidrs, vai primārais faktors ir trombocītu aktivācija vai arī tā ir sekundāra reakcija uz asinsvadu bojājumu, kā arī tas, vai imunoloģiskajām novirzēm ir izšķiroša nozīme sistēmiskās sklerodermijas patoģenēzē vai arī tās ir tikai sekas hroniskam asinsvadu bojājumam. Pierādīts, ka hipoksēmijas-reperfūzijas apstākļos atbrīvojas specifisks, sklerodermijai raksturīgs antigēns, un tas norāda, ka primārais ir asinsvadu bojājums.
KLĪNISKĀ AINA
Sistēmiskās sklerodermijas pacientiem var būt ļoti dažādas sūdzības un traucējumi, kas saistīti gan ar konkrētiem iekšējo orgānu bojājumiem, gan visdažādākām hroniskas kataboliskas slimības izpausmēm. Ķermeņa temperatūras paaugstināšanās, arī subfebrilos skaitļos, nav raksturīga sklerodermijai, un tādos gadījumos jāmeklē citi slimības cēloņi. Praktiski visi sistēmiskās sklerodermija pacienti sūdzas par sliktu pašsajūtu, savārgumu un ātru nogurdināmību, kā arī par krišanos svarā, kaut nav nekādu gastrointestinālu simptomu. Daudzos gadījumos pacientiem periodiski pastiprinās un atkal pavājinās sistēmiskie simptomi, atgādinot sistēmiskās lupus erythematosus vai reimatoīdā artrīta norisi. Bieži sastopama reaktīva depresija un zems pašnovērtējums, pie tam kosmētiskie defekti var būt noteicošais apstāklis sliktai pašsajūtai. Sistēmiskā sklerodermija ir reta slimība, tādēļ lielākā daļa pacientu nekad nav redzējuši citus sklerodermijas pacientus un neko nav dzirdējuši par šādu slimību. Psihisko traumu vēl vairāk padziļina fakts, ka nav zināms slimības cēlonis un pagaidām nav efektīvu ārstēšanas līdzekļu.
Locītavu un muskuļu sindroms
Sistēmiskai sklerodermijai ir raksturīga ģeneralizēta artralģija un rīta stīvums, kas var radīt grūtības to diferencēt no reimatoīdā artrīta. Locītavu iekaisuma pazīmju parasti nav, lai gan daži autori novērojuši erozīvas artropātijas attīstību līdz pat 29% sklerodermijas pacientu. Tipiski ir progresējoši plaukstu un roku pirkstu funkciju traucējumi, pieaugot ādas biezumam, kas ierobežo tai pieguļošo locītavu kustīgumu. Cīpslu makstis iekaist un fibrozējas, tādēļ mēdz rasties iespaids, ka pacientam ir artrīts. Aktīvo un pasīvo kustību laikā var izpalpēt cīpslu berzes trokšņus, dažkārt berze ir pat dzirdama. Visbiežāk iekaisums attīstās plaukstas, potīšu un ceļa locītavu apvidū. Ja iekaist zemlāpstiņas gļotsomiņa (bursa m. subscapularis), auskultatīvā atrade atgādina pleiras berzes troksni. Ja iekaisušas cīpslu makstis gūžas joslas dziļumā, vertikālā stāvoklī var rasties sāpes ciskas priekšējā virsmā, simulējot gūžas kaula aseptisko nekrozi.
Lēni pieaugošs muskuļu vājums kā proksimālās, tā distālās ķermeņa daļās daudzos gadījumos saistīts ar muskuļu atrofiju pacienta mazkustīguma dēļ. Citos gadījumos tā pamatā ir primāras miopātijas attīstība, par ko liecina spēka samazināšanās proksimālos muskuļos un nedaudz paaugstināts muskuļu enzīmu, tostarp aldolāzes un kreatīn-fosfokināzes līmenis serumā. Elektromiogrammā reģistrējas palielināts skaits polifāzisku potenciālu ar normālu vai pazeminātu amplitūdu un dažādu ilgumu, bet bez polimiozītam/ dermatomiozītam raksturīgā insercijas uzbudinājuma (insertional irritability) un fibrilācijas. Muskuļa bioptātā redzama intersticiāla fibroze un muskuļšķiedru atrofija, mazāk izteikta iekaisuma šūnu infiltrācija un muskuļšķiedru deģenerācija. Gausa klīniskā norise ar simptomu un laboratorisko pazīmju periodisku pastiprināšanos un pavājināšanos, ko glikokortikoīdu terapija parasti neietekmē, atšķir sistēmiskai sklerodermijai raksturīgo miopātiju no iekaisīga miozīta, kurš attīstās overlap gadījumā.
Sistēmiskās sklerodermijas gaitā bieži veidojas osteopēnija, kas gan reti izpaužas ar sūdzībām un simptomiem. Tās cēloņi ir absorbcijas pavājināšanās zarnās, fiziskās slodzes trūkums un perfūzijas pasliktināšanās. Slimības vēlīnās stadijās mēdz iestāties pirkstu gala falangu rezorbcija un uzsūkšanās (akroosteolīze), kas ir sekas hroniskai pirkstu ishēmijai.
Zemādas kalcinozi novēro 40% pacientu ar ilgstoši pastāvošu ierobežoto sklerodermu, retāk – difūzas sklerodermas pacientiem. Tipiskās vietas ir roku pirksti, elkoņa apvidus, prepatellārās gļotsomiņas (bursas) un apakšējo ekstremitāšu priekšējā daļa. Kalcinoze var skart daudzas cīpslu makstis, kā arī neparastas, bet stratēģiski svarīgas vietas, kā sēžas pauguru (tuber ischiadicus), laterālo potīti un krūškurvja augšējo atveri. Šie depozīti periodiski iekaist, radot diskomfortu. Bieži tie spontāni izraujas cauri ādai uz āru un pievienojas sekundāra infekcija. Gan dermatomiozīta, gan sistēmiskās sklerodermijas pacientiem kalcinātos atrod g-karboksiglutamīnskābi saturošu proteīnu.
Kuņģa-zarnu trakta bojājums
Sistēmiskās sklerodermijas gadījumā kuņģa-zarnu trakta bojājums ir trešā biežākā slimības izpausme – pēc ādas sklerodermas un Reino sindroma. Sevišķi tas attiecas uz barības vada bojājumu, kas vienādi bieži sastopams kā ģeneralizētas, tā limitētas sklerodermijas gadījumos un ir vadošais simptoms pacientiem ar sistēmisko sklerodermiju bez sklerodermas.
Barības vada apakšējā sfinktera vājums ir cēlonis periodiskai dedzināšanas sajūtai, ko pacienti visbiežāk izjūt kā dedzinošas retrosternālas sāpes, kas atšķirībā no stenokardijas izstaro uz rīkli un saistās ar skābām vai rūgtām atraugām. Peristaltikas traucējumi barības vada divās apakšējās trešdaļās izpaužas ar disfāgiju un sāpēm, rijot cietu uzturu (odinofāgiju). Pacienti bieži sūdzas par sajūtu, ka uzturs iestrēgst, pie tam lokalizē šo sajūtu nemainīgi vienā un tai pašā vietā. Lai gan rīšanu var atvieglot, nokožot mazākus kumosus, rūpīgi sakošļājot un uzdzerot šķidrumu, tomēr daudzi pacienti cenšas ēst mazāk nolūkā izvairīties no nepatīkamām sajūtām. Barības vada apakšējās daļas diskinēzija veicina kuņģa skābes refluksu barības vadā.
Histoloģiski slimības vēlīnās stadijās redz barības vada gludo muskuļu atrofiju, muskuļkārtas, zemgļotādas (submucosa) un gļotādas pamatkārtas (lamina propria) fibrozi. Pētījumos noskaidrots, ka bojājuma sākumā tiek traucēta barības vada nutritīvo asinsvadu holīnerģiskā funkcija un iestājas pārmaiņas kapilāros – endotēlija un bazālās membrānas pietūkums. Perfūzijas pavājināšanās un mikrovaskulārās asinsrites traucējumu rezultātā vispirms cieš mioelektriskā funkcija un vēlāk attīstās muskuļu atrofija un fibroze.
Barības vada funkcijas novērtēšanai pieejamas dažādas metodes, piemēram, manometrija, kineezofagogrāfija ar šķidru bārija pastu guļus stāvoklī, radionuklīdu pasāžas tests, ezofagoskopija. Šīs metodes praktiski ir vienādi jutīgas, izvēli nosaka tas, kādu informāciju nepieciešams iegūt klīniskā stāvokļa novērtēšanai.
Barības vada disfunkcija nav raksturīga vienīgi sistēmiskai sklerodermijai. Daļai pacientu ar idiopātiskās zarnu hipomotilitātes sindromiem konstatē sistēmiskai sklerodermijai raksturīgas imunoloģiskās pārmaiņas, piemēram, antinukleārās antivielas serumā, tomēr nav pietiekamu datu drošai sklerodermijas diagnozei.
Hroniska ezofageāla refluksa komplikācijas ir erozīvs ezofagīts ar asiņošanu, Bereta (Barrett) sindroms un barības vada apakšējās daļas striktūra, kas vēl vairāk apgrūtina cieta uztura norīšanu. Barības vada apakšējās daļas hipokinēzija ir galvenais faktors, kas rada erozīvu ezofagītu, kas mēdz būt krasi izteikts pat pacientiem bez atbilstošām sūdzībām. Peristaltikas traucējumi barības vada augšējā daļā ar disfāgiju sastopami reti. Atšķirībā no polimiozīta sistēmiskās sklerodermijas gadījumā aspirācija parasti nenotiek, tomēr par to jādomā tad, ja pacientam rodas produktīvs klepus un infiltrāti plaušās.
Sistēmiskā sklerodermija skar arī kuņģi, izpaužoties ar ātru sāta sajūtas rašanos un dažkārt – ar kuņģa vārtnieka (pylorus) funkcionālu obstrukciju vai kuņģa akūtu dilatāciju. Kuņģa antrālās daļas vēnu ektāzija (”arbūzam līdzīgs kuņģis”) mēdz būt cēlonis asiņošanai no gremošanas trakta augšējās daļas. Retumis kuņģa-zarnu trakta teleangiektāzijas izraisa asiņošanu vienlaikus no zarnu trakta augšējām un apakšējām daļām.
Tievo zarnu bojājums ir visnepatīkamākā sistēmiskās sklerodermijas komplikācija, biežāk tā attīstās pacientiem ar ilgstoši norisošu ierobežotu sklerodermiju. Pacientiem periodiski uzpūšas vēders, rodas krampjveida sāpes vēderā (spazmas), intermitējoša vai hroniska caureja un zarnu obstrukcijas pazīmes. Nelielai pacientu daļai attīstās malabsorbcijas sindroms, par ko liecina samazināta D-ksilozes absorbcija un liels tauku daudzums izkārnījumos. Tievo zarnu disfunkcijas pamatā ir tādas pašas pārmaiņas kā barības vadā – perēkļveida vai difūza fibroze un gludo muskuļu atrofija. Zarnu satura stāzes vietās nereti savairojas baktērijas, šī infekcija parasti labi padodas empīriskai terapijai ar tādām plaša spektra antibiotikām kā tetraciklīniem, vankomicīnu vai metronidazolu per os. Diagnostiskos nolūkos var izmantot jejunum satura kultūras un žultsskābju ieelpošanas (breath) testu. Var attīstīties pneumatosis cystoides intestinalis, kas ir bīstama komplikācija. Retākas komplikācijas ir zarnu samešanās (volvulus) vai perforācija.
Resnās zarnas bojājums attīstās lielākai daļai sistēmiskās sklerodermijas pacientu, tomēr tas reti izpaužas ar izteiktiem klīniskiem simptomiem. Iespējams aizcietējums un pseidoobstrukcija sakarā ar peristaltikas traucējumiem. Resnajā zarnā mēdz veidoties divertikuli, tomēr asiņošana vai divertikula abscess ir retas komplikācijas. Taisnās zarnas prolapss un izkārnījumu nesaturēšana (inkontinence) liecina par anālā sfinktera bojājumu.
Primāra biliāra ciroze ir stāvoklis, kas pārklājas (overlap) ar sistēmisko sklerodermiju, galvenokārt pacientiem ar ilgstoši persistējošu limitētu sklerodermu. Vienā no klīniskiem pētījumiem 17% pacientu ar “primāras” biliāras cirozes diagnozi konstatēti sistēmiskās sklerodermijas klīniskās pazīmes un 10 no 110 pacientiem atklātas anticentromēras antivielas (visiem 10 pacientiem bija sistēmiskās sklerodermijas simptomi). Raksturīgi, ka sistēmiskās sklerodermijas pacientiem konstatētās antimitohondriālās antivielas reaģē ar antigēnu, kas ir jutīgs pret DNS-āzi; primārās biliārās cirozes gadījumā tipiska reakcija uz mitohondriju ATF-āzi. Aknu un žultsceļu fibroze ir ļoti reta parādība.
Plaušu bojājums
Uzlabojoties citu orgānu bojājumu ārstēšanas iespējām, sklerodermisks plaušu bojājums kļuvis par galveno sistēmiskās sklerodermijas pacientu saslimstības un mirstības cēloni. Nevienā citā orgānā tik skaidri neparādās dažādie patoloģiskie procesi, kas noris sklerodermijas gaitā, kā plaušās, kur mēdz kombinēties asinsvadu obliterācija, fibroze un iekaisums.
Process plaušās sākas nemanot, iespējams, sakarā ar sklerodermijas pacientu ierobežoto fizisko aktivitāti. Tipiska ir arvien pieaugoša dispnoja piepūles laikā, slodzes tolerances pakāpeniska samazināšanās un neproduktīvs klepus, kamēr sāpes krūtīs, pleirītiski simptomi un krēpas nav raksturīgas pazīmes. Fizikālā izmeklēšanā var auskultēt vai nu krepitējošus trokšņus ieelpas sākumā, kas liecina par plaušu intersticiālu fibrozi, vai konstatē plaušu hipertensijas pazīmes, proti, auskultējams sirds II toņa pulmonālā komponenta akcents vai palpējams II tonis, labā ventrikula galopa ritms, pulmonālā un trikuspidālā vārstuļa insuficiences trokšņi, jūga vēnu piebriedums, hepatojugulārs reflukss un potīšu tūska.
Praktiski visiem pacientiem ar difūzu sklerodermu ar laiku attīstās progresējoša intersticiāla fibrotiska plaušu slimība. Histoloģiski alveolās, interstīcijā un peribronhiālos audos redzama difūza fibroze un dažādas pakāpes iekaisuma infiltrāti. Intersticiāla plaušu slimība attīstās arī pacientiem ar ierobežotu sklerodermu, taču viņiem mēdz arī veidoties progresējoša pulmonāla hipertensija bez intersticiālām pārmaiņām, kas ir tipiska komplikācija slimības vēlīnās stadijās. Autopsijā 29-47% šo pacientu sīkajās un vidēja kalibra plaušu artērijās konstatē intimas proliferāciju un medijas miksomatozi (gļotainu deģenerāciju). Prospektīvā klīniskā pētījumā, kurā novēroti 49 sistēmiskās sklerodermijas pacienti, sirds labās puses katetrizācijā 33% visu pacientu un 5 no 10 pacientiem ar limitētu sklerodermu atklāts paaugstināts spiediens plaušu artērijā.
Krūškurvja RTG redzams pastiprināts intersticiālais zīmējums, pārsvarā plaušu bazālās daļās, tomēr RTG ir samērā nejutīgs skrīninga tests. Ieteicams izmantot CT ar augstu izšķiršanas spēju, kas ļauj diferencēt fibrozi no intersticiāla iekaisuma.
Plaušu funkcionālie testi ir galvenie rādītāji klīniskās diagnozes noteikšanai un pacienta stāvokļa novērtēšanai dinamikā. Raksturīgas ir restriktīvas pārmaiņas – samazināta vitālā kapacitāte, samazināta elasticitāte (compliance) un samazināts forsētas izelpas tilpums attiecībā pret vitālo kapacitāti. Jutīgs rādītājs ir difūzijas kapacitāte, – ja tā ir izolēti vai disproporcionāli samazināta, jādomā par plaušu asinsvadu bojājumu.
Vairums klīnisko pētījumu liecina, ka plaušu process, reiz sācies, nemitīgi progresē un paralēli slimības ilgumam arvien vairāk nosaka pacienta stāvokli. Dažreiz pacientam plaušu tilpumu rādītāji vai difūzijas kapacitāte uzlabojas, tomēr jāņem vērā, ka atšķirības testu rezultātos var būt sakarā ar grūtībām veikt plaušu funkcionālos testus sklerodermijas pacientam ar sašaurinātu mutes atveri. Izolēts difūzijas kapacitātes samazinājums norāda uz nelabvēlīgu prognozi. Obstruktīvas plaušu slimības pamatā parasti ir smēķēšana. Intersticiālai plaušu slimībai tipiskās komplikācijas, piemēram, spontāns pneimotorakss rētainas emfizēmas rezultātā, rodas reti.
Iekaisuma komponenta noteikšanai tiek ieteikta plaušu skenēšana ar galliju, tomēr sistēmiskās sklerodermijas gadījumā tā ir mazāk jutīga nekā idiopātiskās intersticiālās fibrozes gadījumos. Vairumam pacientu bronhoalveolārajā skalojumā palielinātā skaitā atrod neitrofilus un limfocītus, reizēm arī eozinofilus, kā arī palielinātās koncentrācijās selektīvus imūnkompleksus un fibronektīnu. Pastāv vienots uzskats, ka alveolu iekaisuma (alveolīta) atklāšana nosaka turpmākās terapijas izvēli.
Miokarda bojājums
Pēc autopsiju datiem, miokarda perēkļveida fibrozi atrod līdz pat 81% sistēmiskās sklerodermijas pacientu. Pacientiem ar ierobežotu sistēmisko sklerodermiju miokarda bojājuma risks ir tikai nedaudz mazāks. Plašos retrospektīvos klīniskos pētījumos konstatēts, ka miokarda bojājums ir galvenais faktors, kas nosaka dzīves ilgumu sistēmiskās sklerodermijas pacientiem. Jāatzīst, ka miokarda bojājums klīniski nereti paliek nediagnosticēts, – tā izpausmes uzskata par plaušu, perikarda vai nieru bojājuma pazīmēm, jo ir grūti diferencēt, cik daudz pacienta sūdzību pamatā ir sirds un cik – plaušu patoloģija.
Kā jau iztirzāts (sk. 5.tab.), fibrozes attīstība notiek paralēli un, iespējams, tiešā sakarā ar intermitējošu mikrovaskulāro ishēmiju miokardā, ko var veicināt tuklo šūnu infiltrācija miokardā (mast cells). Fizikālā atrade ir nespecifiska, – ventrikulāri galopa ritmi, sinusa tahikardija, sirds mazspējas simptomi un reizēm perikarda berzes troksnis. Aptuveni pusei pacientu ehokardiogrammā redzams sabiezēts perikards vai šķidrums perikarda dobumā, vai kā viens, tā otrs, bet klīniski perikardītu vai sirds tamponādi novēro reti.
EKG līdz 50% pacientu reģistrējas atriālas un ventrikulāras aritmijas, kā arī vadīšanas traucējumi. Holtera monitorēšanā bieži atklājas kā supraventrikulāras, tā ventrikulāras tahiaritmijas, pie tam ventrikulārā tahiaritmija cieši saistās ar augstāku vispārējo mirstību un pēkšņas nāves risku. No visām pieejamām kardiovaskulārām izmeklēšanas metodēm visjutīgākā un informatīvākā terapijas līdzekļa izvēlei ir Holtera monitorēšana.
Nieru bojājums
Izteiktas vai malignas hipertensijas pēkšņa iestāšanās ar ātri progresējošu renālu mazspēju, hiperreninēmiju un mikroangiopātiskas hemolīzes pazīmēm ir sindroms, ko sauc par “sklerodermiskās nieres krīzi” (scleroderma renal crisis). Tipiskā gadījumā tas attīstās pacientam ar difūzu sklerodermu un strauji progresējošu ādas bojājumu slimības agrīnā stadijā. Visbiežāk krīze iestājas aukstā gadalaikā, taču ir arī izņēmumi. Pacienti ar agrīnu un strauji progresējošu difūzu sklerodermu ir tie, kas nosaka mazo dzīves ilgumu sklerodermijas grupā.
Histoloģiski nieru bojājumam raksturīga sistēmiskai sklerodermijai tipiskais proliferatīvais intimas bojājums, ko pavada medijas fibrinoīda nekroze – nespecifiska atrade malignās hipertensijas gadījumos. Bojājums visvairāk izteikts nieru starpdaivu un lokveida artērijās (aa.interlobulares et aa.arcuatae), anatomiski atbilstošos nieru garozas apvidos redzami nekrotiski apvidi (kortikāla nekrozi). Asinsvadu sienās ir atsevišķi komplementa un imūnglobulīna depozīti, bet vaskulītu novēro reti.
Sklerodermijas pacientam nav iespējams diagnosticēt nieru bojājuma attīstību pēc renīna aktivitātes paaugstināšanās plazmā, un daudziem pacientiem bez klīniskām nieru bojājuma pazīmēm histoloģiski konstatē nieru asinsvadu bojājumu. Apaukstēšanās var izraisīt transitīvu nieru garozas perfūzijas samazināšanos un renīna aktivitātes pieaugumu, tomēr tas neļauj droši prognozēt, ka veidojas nieru patoloģija. Tomēr praktiski visiem pacientiem hipertensijas sākumā novēro renīna aktivitātes izteiktu pieaugumu plazmā. Tiek uzskatīts, ka funkcionālas vazospazmas pievienošanās asinsvadu intimas proliferācijas procesam rada tādu nieru garozas hipoperfūziju, kas ierosina renīna atbrīvošanos. Angiotensīva II vazokonstriktīvā iedarbība pastiprina un uztur ishēmiju nieru garozā, bet pieaugošā hipertensija vēl papildus bojā asinsvadu mediju, rezultātā stabili un neatgriezeniski krītas asinsrite nieru garozā un veidojas kortikāla nekroze. Rodas difūzs ekstrarenālo asinsvadu bojājums ar intimas deģenerāciju, fibrīna depozītiem un mikroangiopātisku hemolīzi. Lai gan renālam “Reino sindromam” daudzos gadījumos neapšaubāmi ir liela nozīme, tomēr nieru krīzi sklerodermijas pacientam var izraisīt arī citi faktori, piemēram, pēkšņs intravaskulārā šķidruma samazinājums. Savukārt arteriolu trombozes izraisīta normotensīva nieru mazspēja ir saistīta ar glikokortikoīdu terapiju.
Var ievērojami kristies hemoglobīna daudzums un iestāties trombocitopēnija. Asins analīzē redz sabrukušus eritrocītus, kas ir agrīns diagnostisks simptoms. Fibrinogēna līmenis serumā parasti ir normāls, lai gan salīdzinājumā ar iepriekš reģistrēto līmeni tas nereti ir pazeminājies un konstatē fibrīna degradācijas produktus. Urīna analīzē ir mērena proteinūrija un eritrocitūrija, bet cilindri vai nefrozes pazīmes ir reta atrade.
Ja diagnoze ir novēlota un hipertensija netiek kontrolēta, nieru mazspēja progresē līdz anūrijas stadijai.
Endokrīnās izpausmes
Vienā pētījumā 14% sklerodermas pacientu autopsijā konstatēta vairogdziedzera fibroze. Hipotireoidisma simptomi, nereti mazizteiktā formā, konstatējami līdz ¼ pacientu. Tos atklāj patoloģiska reakcija uz tireotropīnu atbrīvojošo hormonu. Antitireoīdās antivielas serumā, limfocītu infiltrāciju vairogdziedzerī un akūta autoimūna tireoidīta klīniskās pazīmes parasti neatrod. Sklerodermija jau agrīnās stadijās vīriešiem rada impotenci, kas saistīta ar dzimumlocekļa asinsvadu funkcijas traucējumiem.
Eksokrīnās izpausmes
Sausais sindroms (syndroma siccum) attīstās 20-30% sistēmiskās sklerodermijas pacientu. Mazo siekalu dziedzeru bioptātā redzama fibroze bez mononukleāro šūnu infiltrācijas. Aptuveni pusei pacientu atrod antivielas pret Šēgrena precipitīniem (SS-A un SS-B). Mutes sausums kopā ar mutes sašaurināšanos un pirkstu pārmaiņām ievērojami apgrūtina mutes dobuma higiēnu.
Aprakstīta pankreātiska insuficience, tomēr aizkuņģa dziedzera fibroze netika konstatēta. Maksts sausums ir bieža un pacientēm nepatīkama komplikācija.
Grūtniecība
Par sklerodermas ietekmi uz grūtniecību un grūtniecības iespaidu uz slimības norisi ir maz datu. Smagas sklerodermijas gadījumā sievietēm parasti ir neregulāras menstruācijas vai amenoreja, kā arī koncepcijas problēma (nespēja ieņemt bērnu). Literatūrā aprakstīts, ka ir kavēta grūtniecības attīstība un jaundzimušiem ir samazināts ķermeņa svars. Visumā grūtniecība nepasliktina sklerodermijas norisi, lai gan tās laikā mēdz pastiprināties refluksezofagīta izpausmes un var paasināties kardiopulmonālie simptomi.
Neiroloģiskās izpausmes
Sistēmiskā sklerodermija nervu sistēmu neskar, bet tai raksturīgi nervu kompresijas sindromi, – karpālā tuneļa sindroms, meralgia paresthetica (parestēzija ar sāpēm un pavājinātu taustes un temperatūras sajūtu n.femoralis lateralis zonā), trigeminus neiropātija, sejas nerva (n.facialis) parēze.
Pētījumos noskaidrots, ka sklerodermijas gaitā rodas autonomās nervu sistēmas subklīniska disfunkcija un traucēta kā kuņģa-zarnu trakta holīnerģiskā, tā perifērā adrenerģiskā nervu funkcija. Perifēri jušanas traucējumi visbiežāk saistīti ar kādu blakusslimību vai terapijas blakusefektu.
Sklerodermija un malignitāte
Novērots, ka sklerodermija mēdz norisēt paralēli malignam procesam, ilgstošas intersticiālas plaušu slimības gadījumā iespējama plaušu karcinomas attīstība. Vienā no pētījumiem novērots, ka plaušu vēža risks sistēmiskās sklerozes pacientiem ir 16,5. Tomēr detalizētā epidemioloģiskā pētījumā, kas aptvēra vairāk nekā 1000 pacientgadus un sagaidāmus 7-8 malignitātes gadījumus, tika konstatēti 14 malignitātes gadījumi, pārsvarā plaušu vēzis, un relatīvais risks – 1,81. Lai gan krūts vēža gadījumu skaits nebija palielināts, tomēr tiek uzskatīts, ka starp to un sklerodermiju pastāv cieša bioloģiska saikne, jo novērota krūts vēža un sklerodermijas pirmo izpausmju sakritība laika ziņā. Barības vada vēzis sklerodermijas pacientiem attīstās tik reti, ka regulāras profilaktiskas kontroles tiek uzskatītas par nevajadzīgām.
SISTĒMISKĀS SKLERODERMIJAS TERAPIJA
Slimības agrīnās stadijās pacientiem ar difūzu sklerodermu arvien pieaug ādas bojājuma plašums un smagums, kā arī pastāv vislielākais risks procesā iesaistīties iekšējiem orgāniem. Slimības vēlākās stadijās šiem pacientiem raksturīga ādas stāvokļa lēna uzlabošanās. Mēdz būt spontāna regresija līdz pat ierobežotai sklerodermijai, tomēr pilnīga remisija ir ārkārtīgi reta. Vēlākās stadijās samazinās risks, ka process izplatīsies uz līdz šim neskartiem viscerāliem orgāniem, lai gan tāda iespēja paliek. Jāatzīmē, ka radušies iekšējo orgānu funkciju traucējumi parasti ir stabili un stāvokļa spontāna uzlabošanās nav sagaidāma.
Limitētai sklerodermai raksturīga ļoti lēna progresēšana; nereti gadu gaitā notikušās pārmaiņas ādā ir gandrīz nemanāmas. Pacientiem ar limitētu sklerodermu iekšējo orgānu bojājums, ieskaitot sirdi un plaušas, attīstās gandrīz tikpat bieži kā pacientiem ar difūzu sklerodermu, tikai daudz lēnāk – daudzu gadu gaitā. Slimības vēlīnās stadijās, izņemot to, ka difūza skleroderma saistās ar nieru bojājumu un limitēta skleroderma – ar pulmonālu hipertensiju, šīs abas sistēmiskās sklerodermijas pacientu apakšgrupas klīniski maz atšķiras.
Sistēmiskā sklerodermija ietver sevī virkni patoloģisku norišu: tai raksturīga obliteratīva vaskulopātija, fibroze, imunoloģiskas pārmaiņas, iekaisums un “neatgriezeniska” audu atrofija. 6.tabulā minēti sistēmiskās sklerodermijas galvenie klīniskie sindromi atkarībā no tā, kāds patoloģiskais process ir dominējošais.
6. TABULA. Sistēmiskās sklerodermijas klīniskās izpausmes
Vaskulārie simptomiReino fenomensRenālā krīzePulmonāla hipertensijaIekaisuma pazīmesAlveolītsMiozītsArtrītsTendinīts Fibrozes izpausmesĀdas sklerodermaIntersticiāla plaušu slimībaAtrofijas izpausmesGastrointestināls bojājumsIshēmiskas ulcerācijasEksokrinopātijaPerifēra neiropātija
Slimības norisi modificējošā terapija
Efektīvai sistēmiskās sklerodermijas norisi modificējošai terapijai būtu jāpagarina pacientu dzīves ilgums, kā arī jānovērš funkcionālo traucējumu un komplikāciju attīstība. Šādas terapijas mērķi ir 1) novērst iekšējo orgānu bojājumu, 2) novērst vai palēnināt skarto orgānu dekompensāciju, 3) uzlabot skarto orgānu (ieskaitot ādas) funkcionālo stāvokli. Vadoties pēc šādas definīcijas, līdz šim nav pieejams neviens medikaments, kas spētu kontrolēt sistēmiskās sklerodermijas gaitu.
Glikokortikoīdi nespēj kavēt sistēmiskās sklerodermijas attīstību. Tie ir lietderīgi vienīgi iekaisuma gadījumos, proti, ārstējot miozītu, kas mēdz pārklāties (overlap) ar sistēmisko sklerodermiju. Iespējams, ka tiem ir pozitīvs efekts arī intersticiālās plaušu slimības iekaisuma fāzē. Īsi kursi ar mazām glikokortikoīdu devām dod labu paliatīvu efektu artralģijas un mialģijas gadījumā sklerodermas agrīnā edematozā stadijā, kā arī ļauj novērst cīpslu iekaisuma radītās sāpes. Glikokortikoīdus lielās devā (³ 30 mg prednizona dienā) ordinē normotensīvas nieru mazspējas sindroma un citu vazookluzīvu komplikāciju gadījumos.
Imūnsupresīvie aģenti būtu īpaši indicēti, jo sistēmiskās sklerodermijas sākumstadijās ir izteiktas celulārās un humorālās imūnpatoloģiskās reakcijas, tomēr līdzšinējo klīnisko pētījumu (par hlorambucilu, azatioprīnu, 5-fluorouracilu) dati klīniski nozīmīgu efektu sistēmiskās sklerodermijas pacientiem neapstiprina. Vienā pētījumā novērots, ka ādas bojājuma gadījumā var būt noderīgs ciklosporīns, taču tā izmantošanu ierobežo biežās blakusparādības, ieskaitot nefrotoksisko efektu.
Ketotifēns ir antihistamīna preparāts, kas spēj inhibēt arī tuklo šūnu degranulāciju, tomēr kontrolētā, 6 mēnešus ilgā pētījumā labvēlīga ietekme uz ādas bojājumu, plaušu funkcijām vai citiem klīniskajiem parametriem netika novērota.
Rekombinētais IFN-g pētīts pacientiem ar difūzu sklerodermu slimības agrīnā stadijā un novērots pozitīvs efekts uz ādas procesu. Tomēr tā lietošanu ierobežo nelabvēlīgā ietekme uz sklerodermijas vaskulārajām izpausmēm: tas var provocēt nieru krīzi un pasliktināt Reino fenomenu.
Fotoferēze – ekstrakorporāla apstarošana ar UV-A stariem 8-metoksipsoralēna aktivēšanai – ir vispāratzīta metode ādas T šūnu limfomas terapijai. Šī metode pētīta sistēmiskās sklerodermijas pacientiem, salīdzinot to ar D-penicilamīna terapiju. Novērots, ka fotoferēzes ietekmē uzlabojas pacientu pašsajūta, tomēr efekts uz ādas procesu nebija pārliecinošs. Sekojošā kontrolētā pētījumā (ar fotoferēzes imitāciju kontrolgrupā) šī sarežģītā un dārgā terapijas metode neattaisnojās.
Daudzi plaši pētījumi veikti par sistēmiskās sklerodermijas vaskulāro aspektu, tostarp in vivo trombocītu aktivācijas ietekmēšanas iespējām. Vazodilatatori, ieskaitot kaptoprilu, S2 serotonīnerģiskais antagonists ketanserīns, aspirīns kopā ar dipiridamolu kontrolētos pētījumos klīnisku efektu neuzrādīja.
Bez tam ar vājāku racionālo pamatojumu mēģināts terapijā lietot dimetilsulfoksīdu, kolhicīnu, N-acetilcisteīnu, anabolos steroīdus, grizeofulvīnu, kālija aminobenzoātu, minociklīnu u.c.
D-penicilamīns kopš 1970.gada ir visbiežāk lietotais preparāts sistēmiskās sklerodermijas terapijā. Plašā retrospektīvā pētījumā konstatēts, ka pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši lielas devas D-penicilamīna, uzlabojies ādas stāvoklis un retāk pievienojies iekšējo orgānu, sevišķi nieru bojājums, kā arī bija garāks dzīves ilgums salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma cita veida terapiju. Divos citos pētījumos sklerodermijas pacientiem novērots mērens D-penicilamīna efekts uz intersticiālo plaušu slimību. Tomēr aptuveni 30% pacientu rodas D-penicilamīna izraisītas blakusparādības, turklāt nav pierādījumu, ka D-penicilamīna terapija uzlabo asinsvadu stāvokli un imunoloģiskos rādītājus. Veikts plašs, prospektīvs, randomizēts, kontrolēts pētījums ar pacientiem, kuri saņēma vai nu 1000 mg D-penicilamīna dienā, vai 125 mg D-penicilamīna katru otro dienu. Rezultātā secināts, ka D-penicilamīns nepagarina sistēmiskās sklerodermijas pacientu dzīves ilgumu, neietekmē ne procesus viscerālos orgānos, ne ādā, kā arī neuzlabo pacienta dzīves kvalitāti un funkcionālo stāvokli. No D-penicilamīna terapijas ir jāatsakās!
Neskatoties uz negatīvajiem rezultātiem, turpinās efektīvu līdzekļu meklējumi sklerodermijas ārstēšanai. Tiek pētīts rekombinētais cilvēka relaksīns, kas ir grūtniecības hormons ar antifibrotisku efektu. Līdz šim iegūtie dati liecina, ka tas samazina ādas sabiezēšanos, neļauj progresēt plaušu procesam un uzlabo pacientu funkcionālās spējas. Uzsākti pētījumi par imūnablāciju, izmantojot autologu cilmšūnu transplantāciju, un talidomīdu.
Simptomātiskā terapija
Simptomātiskās terapijas iespējas ir pietiekami plašas, lai atvieglotu stāvokli ikvienam pacientam. Ļoti svarīgi pacientam izskaidrot viņa slimību. Kaut arī nav neviena līdzekļa, kas spētu modificēt slimības norisi, tomēr uzmanīga un individuāla pieeja katram pacientam ļauj vairumam sistēmiskās sklerodermijas pacientu dzīvot pilnvērtīgu un darbīgu dzīvi.
Ārstējot Reino fenomenu, jācenšas reducēt aukstuma inducēto vazospazmu biežumu un smagumu, kā arī novērst pirkstu galu ishēmiskās ulcerācijas. Jebkurā gadījumā pozitīvu efektu dod smēķēšanas atmešana un saprātīga dzīvesveida ievērošana. Uzmanība jāpievērš apģērbam, – bez cimdiem un siltiem apaviem nepieciešama arī cepure un vairākas kārtas drēbju, lai ķermenis būtu siltumā, tādējādi minimizējot organisma reflektoriskās reakcijas uz aukstuma centrālajiem impulsiem.
Medikamentu izvēle ir sarežģīta, un terapijas efekts ir atkarīgs no obstruktīvo pārmaiņu pakāpes pirkstu asinsvados. Daudziem pacientiem subjektīvu uzlabošanos dod kalcija kanālu blokatori: nifedipīns, isradipīns, amlodipīns, nikardipīns, lai gan fizioloģisko rādītāju uzlabošanās nav tik pārliecinoša. Gan nifedipīns, gan diltiazēms pieejams tabletēs ar pakāpenisku darbīgās vielas atbrīvošanos, tādēļ pacienti medikamentu labāk panes un iespējams ordinēt lielas kalcija antagonistu devas. Šie līdzekļi izraisa asinsvadu gludo muskuļu atslābumu, jo kavē kalcija transmembrāno plūsmu cauri t.s.lēnajiem kanāliem un kalcija iekļūšanu perifēro artēriju muskuļšūnās (no fizioloģiskā viedokļa tie darbojas drīzāk kā antivazokonstrikori nevis vazodilatatori). Kalcija antagonistu lietošanu nedaudz ierobežo to spēja nomākt barības vada peristaltiku, bez tam daļai pacientu tie, palielinot organiski bojāto distālo asinsvadu perfūziju, paaugstina asinsvadu perifēro pretestību. Dažkārt labu efektu dod prazosīns per os, kas ir aktīvs, selektīvs a1 adrenoreceptoru antagonists. Citi līdzekļi, kā simpatolītiskie preparāti vai refleksterapijas metodes, vairāk noder primārā Reino fenomena ārstēšanā. Atsevišķiem pacientiem var līdzēt simpatektomija, ko var paredzēt, pārliecinoties par pozitīvu reakciju uz simpātiskā ganglija instilāciju ar bupivakaīnu.
Pirkstu galu ishēmiskas ulcerācijas gadījumā jānovērš superinfekcija un, ja nepieciešams, zemādas kalcinoze. Papildus perifēro asinsvadu paplašinošiem līdzekļiem teorētiski pamatota ir aspirīna un dipiridamola ordinēšana, lai gan to klīniskais iedarbīgums tiek apšaubīts. Mikrovaskulārās perfūzijas uzlabošanai terapijai var pievienot pentoksifilīnu. Pētījumos pozitīvs efekts novērots, iv ievadot prostaciklīna analogu iloprostu, – tas pavājina Reino fenomena izpausmes un sekmē ishēmisko čūliņu sadzīšanu pirkstu galos. Pirkstu ishēmijas gadījumos indicēta pirkstu angiogrāfija: tā ļauj lokalizēt asinsvadu oklūziju, atklāt embolus un novērtēt vazokonstriktīvā komponenta pakāpi.
Nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus ar sekmēm izmanto artralģijas un mialģijas ārstēšanai. Daļai šo pacientu nākas ordinēt nelielas glikokortikoīdu devas. Muskuļu un locītavu stāvokli uzlabo fizioterapija un darba terapija, kas indicētas vairumam sistēmiskās sklerodermijas pacientu. Kaut arī gandrīz nevienam pacientam neizdodas saglabāt normālas plaukstu funkcijas, tomēr agrīni sākta, intensīva un ilgstoša fizikālā terapija spēj palēnināt un samazināt nemitīgi progresējošo ādas sacietēšanas un atrofijas procesus, kuri rada šos funkciju traucējumus.
Ādas kopšana ir ļoti svarīga. Pacientiem pastāvīgi jālieto ādu mitrinoši krēmi. Inficētas čūliņas nekavējoties jāārstē. Efektīvu līdzekļu zemādas kalcinozes ārstēšanai nav. Ja depozīti lokalizēti stratēģiski svarīgās vietās, tie jāizņem ķirurģiski (debridement), lai gan tie nereti veidojas no jauna.
Refluksezofagīta simptomi ir sistēmiskai sklerodermijai raksturīgi, taču terapijai tie nepadodas. Jāiesaka pacientam ēst mazāka apjoma maltītes un nevalkāt ciešas drēbes, lai pēc iespējas mazāk palielinātu spiedienu kuņģī. Reflukss būs mazāks, ja pacients pēc ēšanas neatgulsies un gultas galvgalis tiks pacelts uz augšu. Simptomu pavājināšanai parasti izmanto histamīna 2.tipa receptoru blokatorus – cimetidīnu, ranitidīnu, famotidīnu vai nizatidīnu – kombinācijā ar antacīdu līdzekli un kuņģa gļotādu aizsargājošu līdzekli (gastroprotektoru), proti, sukralfātu, kurus ieņem pēc ēšanas. Dedzināšanu droši un efektīvi kupē protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols vai lansoprazols. Tie inhibē kuņģa klājšūnu (parietālo šūnu) enzīmu H+/K+-ATF-āzi, tādējādi nobremzējot kuņģa sulas sekrēciju. Diemžēl šo preparātu dārdzība ierobežo to izmantošanu.
Disfāgija ir mazāk izteikta, ja pacients rūpīgi sakošļā barību un norij mazām porcijām. Dažreiz disfāgiju samazina metoklopramīds vai cizaprīds, kuriem piemīt barības vada kustīgumu stimulējoša ietekme. Refraktāra disfāgija parasti liecina par barības vada apakšējās daļas striktūru, un tad indicēta mehāniska dilatācija.
Tievo zarnu bojājuma simptomus mēģina novērst ar plaša spektra antibiotikām, reizēm labu efektu dod laktozes izslēgšana no diētas. Aizcietējumu vislabāk likvidē uzturprodukti un līdzekļi, kuri mīkstina izkārnījumus un palielina to apjomu.
Pētījumos konstatēts, ka nifedipīns un dipiridamols uzlabo miokarda perfūziju, tomēr to klīniskā efektivitāte nav pierādīta. Simptomātisku perikardītu ārstē ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Lai gan sirds aritmija ir būtisks prognostisks rādītājs, taču nav pierādīts, ka antiaritmiskā terapija būtiski uzlabotu pacientu dzīves ilgumu.
Tiek uzskatīts, ka sklerodermijas plaušu process nepadodas terapijai. Ja pacientam ir plaušu intersticiāla iekaisuma pazīmes, var mēģināt viņu ārstēt ar glikokortikoīdiem un imūnsupresīviem līdzekļiem cerībā apturēt intersiciālās fibrozes attīstību. Veikti divi pētījumi, kuros pacienti ar dažāda smaguma aktīvu slimību saņēma ciklofosfamīdu per os, un konstatēts, ka vieglākas norises gadījumos ciklofosfamīda terapijas ietekmē plaušu funkcionālie traucējumi pārstāj progresēt vai pat regresē. Citā pētījumā novērots, ka 48 nedēļas ilga terapija ar ciklofosfamīdu stabilizēja plaušu funkcijas; vēl vienā pētījumā tādu pašu efektu deva terapija ar metotreksātu. Intersiciālu fibrozi mēģināts ārstēt ar D-penicilamīnu, tomēr tā efektivitātei trūkst pārliecinošu pierādījumu.
Pulmonālā hipertensija sistēmiskās sklerodermijas vēlīnās stadijās kļūst par galveno saslimstības un mirstības cēloni. Vazodilatējoša terapija ar kalcija kanālu blokatoriem ne vienmēr dod labvēlīgu efektu, reizēm tās rezultātā paradoksāli pieaug spiediens plaušu artērijā un palielinās plaušu asinsvadu rezistence. Kā ātru, tā ilglaicīgu hemodinamikas uzlabošanos nodrošina prostaciklīna (epoprostenola) centrālas infūzijas, rezultātā uzlabojas pacientu dzīves kvalitāte un ilgums. Plaušu hipertensijas simptomātiskās terapijas galvenie pasākumi ir skābekļa papildu piegāde (skābekļa terapija) un šķidruma balansa rūpīga kontrole. Atsevišķiem pacientiem kā radikāls līdzeklis izdarīta vienas plaušas transplantācija.
Sklerodermas nieres terapijas panākumu atslēga ir ātri noteikta diagnoze un pieaugošās hipertensijas agresīva terapija. Pacienti ar augstu renāla bojājuma risku, proti, ar agrīni ģeneralizējušos sklerodermiju, jāapmāca pašiem sev mērīt asinsspiedienu. Agrāk sklerodermiska nieru bojājuma hipertensija nepadevās nekādai terapijai, pat izmisuma diktēta bilaterāla nefrektomija palika bez rezultātiem. Tagad pieejamie modernie un ļoti efektīvie hipotensīvie līdzekļi pilnībā mainījuši klīnisko situāciju.
Sklerodermijas nieru krīzes izraisītās hiperreninēmiskās hipertensijas ārstēšanai no patoģenēzes viedokļa vispiemērotākie ir angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, piemēram, kaptoprils, enalaprils, un šai situācijā tie ir izvēles preparāti. Literatūrā aprakstīts, ka kontrolēt hipertensiju un apturēt nieru mazspējas progresēšanu izdodas arī ar minoksidilu, a-metildopa un citiem līdzekļiem. Ja izdodas normalizēt asinsspiedienu pirms kreatinīna līmenis serumā sasniedz 4 mg/dl, tad nieru mazspēja parasti vairs nepieaug un iespējama pat nieru funkciju uzlabošanās. Urēmijas gadījumā izvēlas peritoneālo dialīzi, kā arī plāno nieres transplantāciju. Literatūrā aprakstīta ādas sabiezējuma mazināšanās pēc sklerodermiskās renālās krīzes sekmīgas novēršanas, tomēr tas notiek reti, turklāt parasti tā ir difūzās sklerodermijas vēlīnai stadija raksturīgā spontānā ādas stāvokļa uzlabošanās.